*Všetky tabuľky, grafy a obrázky, ktoré sú súčasťou článku, nájdete v priloženom 
PDF súbore na konci štúdie.

Úvod

Melanocytové névy sú časté benígne kožné  lézie. Aj keď ich morfológia môže  byť variabilná,  tvorba štruktúr podobných  žľazám je v melanocytových névoch zriedkavý  fenomén. V odbornej literatúre sú uvedené prevažne prípady, ktoré  sa dávajú  do  súvislosti  so Spitzovej  névom(1-3). Príčina vzniku týchto morfologických zmien  aj ich klinický význam nie sú jednoznačne známe. V diagnostickej praxi patológa môže  byť výskyt pseudoglandulárnych štruktúr v melanocytovej lézii zavádzajúci a v konečnom dôsledku sťažiť správnu diagnostiku chorobného procesu.

Uvádzame prípad  tohto  zvláštneho variantu  intradermálneho  epiteloidného névu  s tvorbou   pseudoglandulárnych štruktúr u mladej  ženy na koži vonkajších genitálií.

Vlastný prípad

35-ročná žena  bola  vyšetrená s nálezom sivo-ružového ostro ohraničeného bradavicovitého tumorózneho útvaru veľkosti 8 mm na pravom veľkom pysku. Bola vykonaná excízna biopsia lézie s následnou histologizáciou. Léziu tvorilo v podkoží lokalizované jedno väčšie ložisko a početné menšie uzly prevažne polygonálnych až epiteloidných buniek (obrázok  1), často s tvorbou centrálnych, rôzne tvarovaných cysticky prázdnych priestorov pripomínajúcich žliazky (obrázok  2). Smerom do hĺbky boli bunky usporiadané do tenkých pruhov až jednotlivo roztrúsené. Bunky mali stredne objemnú eozinofilnú cytoplazmu s uniformnými jadrami  bez výrazných  jadierok, bez atypií, bez mitóz. Ojedinele bunky vykazovali pigmentáciu. Na jednom mieste bola zachytená junkčná  aktivita.

Imunohistochemické vyšetrenie preukázalo expresiu proteínu S-100 a melanA (obrázok 3-4) v epiteloidných bunkách lézie. Tieto bunky boli negatívne na pancytokeratíny (AE1/3) a epitelový  membránový antigén (EMA). Expresiu  CD34 vykazovali iba cievy podkožia (obrázok 5). Proliferačná aktivita lezionálnych buniek bola veľmi nízka (Ki67 < 1 %, obrázok 6).

Definitívna  diagnóza bola  stanovená ako  intradermálny epiteloidný névus  so pseudoglandulárnou morfológiou.

Diskusia

Glandulárna diferenciácia je typickou  črtou  najmä  epitelových nádorov. Melanocyty nemajú schopnosť tvoriť pravé žľazové štruktúry. Výskyt pseudoglandulárnych zmien je v melanocytových léziách zriedkavou črtou. Tvorbu tubulov a  cystických priestorov v epiteloidnom dermálnom néve ako  prví opísali  Burg a spol.(1), ktorí túto  léziu označili  ako „tubulárny epiteloidný névus“, a považovali ho za variant Spitzovej névu. Neskôr  boli opísané ďalšie prípady s výskytom pseudoglandulárnych zmien. Práve Spitzovej névus sa v odbornej literatúre najčastejšie spomína v súvislosti so vznikom pseudoglandulárnych formácií(4-6). Vzhľadom  na prevažne epiteloidnú morfológiu a  výskyt  u mladého dospelého človeka  niektoré naznačené spitzoidné rysy vykazuje aj nami  prezentovaná lézia.  Asociácia Spitzovej  névu so pseudoglandulárnou  morfológiou však  nie je výhradná. Soyer  a spol.(3)  poukázali,  že môže  byť pozorovaná v oveľa širšom spektre melanocytových lézií vrátane dysplastických  (Clarkových)  névov. Pseudoglandulárny variant  je známym a dobre  opísaným, aj keď zriedkavým variantom malígneho melanómu(3,7).

Histologicky  je  tvorba  tubulov  a  cystických  priestorov v melanocytových léziách skôr ložiskovou fokálnou zmenou. Len niektorí autori  ich opisujú  ako dominantnú črtu(1,2), často až s tvorbou mikrocystických štruktúr. Aj v nami predloženom prípade bol výskyt pseudoglandulárnych zmien poprednou črtou  lézie tvorenej  prevažne epiteloidnými bunkami, bez výraznejších atypií alebo  mitóz.

Nie je známa asociácia medzi výskytom pseudoglandulárnych zmien  a vekom, resp.  pohlavím  pacientov. V literatúre opísané prípady majú široký vekový rozptyl. Tento  nález  nesúvisí ani s lokalitou výskytu lézie. Sú opísané prípady na horných(2,8) aj dolných končatinách(1). Výskyt v oblasti vonkajšieho genitálu z literatúry známy  nie je.

Predpokladá sa, že  v melanocytových léziách  je  vznik pseudoglandulárnych formácií  spôsobený najpravdepodobnejšie retrakčným artefaktom ako  následok fixácie  tkaniva formaldehydom. Zdá  sa, že určité  typy névov  sú náchylné na tvorbu  určitých  artefaktov. Opísaný  je výskyt pseudovaskulárnych štruktúr prevažne v polypoidných a verukóznych névoch(9,10). Ziemer  a spol.(6)  pozorovali výskyt rôznych druhov  artefaktov podmienených fixáciou  vo vyše  80  % skúmaných Spitzovej  névov.  Žľazové štruktúry pripomínajúce „prázdne priestory“ sa typicky vyskytovali, podobne ako v našom prípade, v névoch tvorených prevažne alebo aspoň čiastočne z epiteloidných buniek.

Vznik tubulárnych štruktúr v melanocytových léziách môže byť spôsobený aj apoptózou centrálnych buniek v hniezdach melanocytov(1). Sledovaním apoptotických zmien  v súbore Spitzovej névov však Ziemer a spol.(6) túto možnosť skôr vylučujú. Autori sa sústredili práve  na možnú úlohu  apoptózy a vo svojej  štúdii nezistili  prítomnosť apoptotických buniek v oblasti pseudoglandulárnych štruktúr a imunohistochemicky ani geneticky nepreukázali zvýšenú aktiváciu apoptózy pri porovnávaní melanocytových lézií so pseudoglandulárnymi štruktúrami a bez nich. Prítomnosť apoptotických figúr sme v nami opísanom prípade nepozorovali ani my.

Podľa  ďalšej  teórie  by mohla  byť tvorba  útvarov  podobných  žľazám prejavom diferenciácie smerom k neurálnym štruktúram. Kantrow a spol.(5) opísali  Spitzovej névus  s tvorbou  štruktúr pripomínajúcich Homerove-Wrightove rozety. Iný prípad  Spitzovej  névu  s tvorbou  rozetovitých formácií, pripomínajúcich skôr „pravé ependýmové rozety“, zdokumentoval Fujita spol.(8).  Ide však o špecifický typ zmien, ktorý sa morfologicky odlišuje  od typických  pseudoglandulárnych štruktúr.

Pseudoglandulárna morfológia môže  predstavovať za určitých okolností diagnostický problém pre hodnotiaceho patológa. Prvotné  diagnostické úvahy v nami  prezentovanom prípade zahŕňali  okrem „nezvyčajnej“ melanocytárnej lézie, nádor  z kožných  adnexov, metastázu adenokarcinómu alebo léziu vaskulárneho pôvodu. Imunohistochemické farbenie však jednoznačne preukázalo pozitivitu buniek na proteín S-100 a melanA, pri súčasnej negativite pancytokeratínov AE1/3, EMA a vaskulárneho markera CD34, a tak umožnilo vylúčiť ostatné diferenciálnodiagnostické možnosti. Blandná histológia, absencia atypií spolu s nízkou  proliferačnou aktivitou  (Ki67 < 1 %) podporili  diagnózu benígnej melanocytovej lézie.

Klinický význam nálezu pseudoglandulárnych zmien v melanocytových léziách  nebol doposiaľ objasnený. Význam pre diagnostickú prax tkvie hlavne v zamedzení vzniku diagnostického  omylu pri hodnotení bežných jednotiek s nezvyčajnými morfologickými zmenami.

Záver

Výskyt pseudoglandulárnych štruktúr v melanocytových léziách  je zriedkavou zmenou, treba  však  na túto možnosť pamätať predovšetkým v prípade rozsiahlej tvorby tubulárnych alebo cystických útvarov, keď nie sú zachované takmer žiadne typické hniezda névových  buniek. Nepredpokladá sa, že by pseudoglandulárna premena mohla  mať klinický význam, vzniká najpravdepodobnejšie ako retrakčný artefakt pri fixácii a spracovaní tkaniva.

Poďakovanie

Tento článok vznikol vďaka podpore  v rámci OP Výskum a vývoj pre projekt „Dobudovanie multidisciplinárneho centra pre biomedicínsky výskum – BIOMEDIRES“, ITMS 26210120041, spolufinancovaný zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

Literatúra
1. Burg, G., Kempf, W., Hochli, M., et al., ‘Tubular’ epithelioid cell nevus:
a new variant of Spitz’s nevus. J Cutan Pathol, 1998. 25(9): p. 475-8.
2. Uhlenhake, E.E., Smoller, B.R., Gardner, J.M., et al., Epithelioid melanocytic
nevus with tubule and pseudoacini formation. J Cutan Pathol, 2015.
42(3): p. 213-6.
3. Soyer, H.P., Breier, F., Cerroni, L., et al., ‘Tubular’ structures within melanocytic
proliferations: a distinctive morphologic finding not restricted to
Spitz nevi. J Cutan Pathol, 1999. 26(6): p. 315-7.
4. Requena, C., Requena, L., Kutzner, H., et al., Spitz nevus: a clinicopathological
study of 349 cases. Am J Dermatopathol, 2009. 31(2): p.
107-16.
5. Kantrow, S., Kalemeris, G.C., and Prieto, V., Spitz nevus with rosette-like
structures: a new histologic variant. J Cutan Pathol, 2008. 35(5): p. 510-2.
6. Ziemer, M., Diaz-Cascajo, C., Kohler, G., et al., “Tubular Spitz’s nevus”
an artifact of fixation? J Cutan Pathol, 2000. 27(10): p. 500-4.
7. Tarlow, M.M., Nemlick, A.S., Rothenberg, J., et al., Pseudoglandular-
type melanoma: a rare melanoma variant. J Cutan Pathol, 2008. 35(6):
p. 588-90.
8. Fujita, Y., Aoyagi, S., Tsujiwaki, M., et al., Tubular spitz naevus mimicking
eccrine spiradenoma. Acta Derm Venereol, 2014. 94(1): p. 114-5.
9. Collina, G. and Eusebi, V., Naevocytic naevi with vascular-like spaces.
Br J Dermatol, 1991. 124(6): p. 591-5.
10. Sagebiel, R.W., Histologic artifacts of benign pigmented nevi. Arch
Dermatol, 1972. 106(5): p. 691-3.