*Všetky tabuľky, grafy a obrázky, ktoré sú súčasťou článku, nájdete v priloženom PDF súbore na konci štúdie.

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je jedným z najväčších zdravotných problémov 21. storočia. Podľa údajov Medzinárodnej federácie diabetu (International Diabetes Federation) z roku 2017 má takmer 425 miliónov ľudí vo veku 20 – 79 rokov diabetes(1). Predpokladá sa, že do roku 2030 sa počet pacientov s DM zvýši o 69 % v rozvojových a o 20 % v rozvinutých krajinách(2). Diabetická retinopatia (DR) je hlavnou príčinou straty zraku u dospelých vo veku 20 – 74 rokov(3). Viac ako tretina pacientov s DM má príznaky DR a tretina z nich je postihnutá diabetickou retinopatiou ohrozujúcou zrak (VTDR), ktorá je definovaná ako závažná neproliferatívna DR alebo proliferatívna DR (PDR), alebo prítomnosť diabetického edému makuly (DEM)(2). Trvanie diabetu a zlá kontrola glykémie sú najdôležitejšie rizikové faktory spojené s vývojom DR a väčšinou chronických komplikácií súvisiacich s diabetom. Významné klinické štúdie, ako je „The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (DCCT/EDIC)“, preukázali, že intenzívna liečba hyperglykémie účinne oneskoruje nástup a spomaľuje progresiu komplikácií pri DM vrátane DR(4). Dokázalo sa, že okrem straty zraku prispievajú DR a DEM k rozvoju ďalších komplikácií súvisiacich s cukrovkou vrátane nefropatie, periférnej neuropatie a kardiovaskulárnych príhod(5,6). V tejto práci uvádzame výsledky štúdie DIARET SK (Prevalencia DIAbetickej RETinopatie a dopad genetických faktorov na vznik diabetickej retinopatie u pacientov s DM 1. a 2. typu na SlovensKu), ktorej cieľom bolo zistiť epidemiologické a rizikové faktory pacientov s DM a DR.

Materiál a metódy

DIARET SK bol epidemiologický, multicentrický prieskum u dospelých pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) s DM 1. a 2. typu, ktorí spĺňali kritériá na zaradenie a podpísali formulár informovaného súhlasu s epidemiologickým výskumom. Každý zaradený pacient absolvoval vyšetrenie oboch očí aj u oftalmológa. Pacientom bol pridelený unikátny identifikačný kód, aby sa zachovala anonymita, a identitu pacienta poznal iba ošetrujúci lekár. Údaje sa zbierali u 51 diabetológov a 47 oftalmológov v období február až december 2015. Zaraďovanie pacientov prebiehalo počas návštev u diabetológov, pri ktorých im boli vyšetrené potrebné parametre a tie boli elektronicky zaznamenané spolu s retrospektívnymi anamnestickými údajmi. Aby sa zabezpečil nezaujatý výber, pacienti boli vyberaní každý deň skríningu podľa vopred špecifikovaného poradia. Zahrnutí boli všetci pacienti s DM (1. aj 2. typu) bez ohľadu na trvanie DM a bez ohľadu na očné komplikácie v pacientovej anamnéze alebo pri vyšetrení diabetológom. Pacienti boli vyradení, ak mali 1) < 18 rokov, 2) gestačný diabetes alebo sekundárny – indukovaný diabetes, 3) diabetickú ketoacidózu alebo hyperosmolárnu kómu a 4) zneužívali alkohol alebo mali akútnu intoxikáciu alkoholom.

Štatistická analýza: Akékoľvek zaujatie bolo eliminované použitím vopred špecifikovaného kvázi náhodného procesu výberu pacientov. Vďaka vyššiemu počtu pacientov sa očakávali najpresnejšie výsledky v zmysle štatistickej chyby vrátane celkovej prevalencie a identifikácie rizikových faktorov prispievajúcich k vzniku DR. Primárne cieľové výsledky sú uvádzané Wilsonovým skóre 95 % intervalu spoľahlivosti (IS). Analýza vplyvu rizikových faktorov na prevalenciu DR a DEM sa realizovala po- mocou multivariačnej logistickej regresie. Miera chýbajúcich hodnôt bola všeobecne nízka. Nedopĺňali sa chýbajúce dáta. V analýzach korelácií alebo logistických regresií boli použité všetky dáta s dostupnými výsledkami. Charakteristiky pacienta boli opisované štandardnými metódami deskriptívnej štatistiky – celkový počet pacientov (N), percentuálny podiel (%), prie- mer, medián, minimum, maximum, štandardná odchýlka (SD).

Výsledky

Konečný súbor dát obsahoval údaje od 4 014 pacientov. Pomocou kvázi náhodného prístupu bolo zaradených 3 700 pacientov (DM 2. typu = 3 405, DM 1. typu = 295), 16 (DM 2. typu = 15, DM 1. typu = 1) bolo zaradených v skupine vo- pred špecifikovanej s trvaním DM < 5 rokov s históriou DR a 298 (DM 2. typu = 204, DM 1. typu = 94) pacientov s trvaním DM ≥ 20 rokov. Výsledky sú uvádzané zvlášť podľa typu DM.

Podiel žien bol podobný v oboch skupinách s DM 2. aj  1. typu (1 806 [53 %) vs 154 [52,2 %], v uvedenom poradí). Priemerný vek (SD) v čase diagnostikovania DM bol 53,4 (9,5) roka u pacientov s DM 2. typu a 27,6 (12,9) roka s DM 1. typu. Priemerný vek (SD) pacientov bol 60,9 (9,5) roka u pacientov s DM 2. typu a 37,9 (12,1) roka u pacientov s DM 2. typu. Väčšina pacientov v skupine s DM 2. typu bola vo veku medzi 50 – 70 rokov, zatiaľ čo v skupine s DM 1. typu boli do 45 rokov (obrázok 1 A a B).

Priemer (SD) trvania DM 2. typu bol 7,5 (5,2) roka a DM 1. typu 10,3 (6,9) roka. Trvanie ochorenia DM 2. typu u väč- šiny (69,4 %) pacientov bolo < 10 rokov a viac ako ≥ 20 rokov iba u 40 (1,2 %) pacientov. Zo všetkých pacientov s DM 2. typu malo 46,8 % trvanie ochorenia < 10 rokov a iba 5,4 % ≥ 20 rokov. Trvanie DM 2. a 1. typu kategorizované podľa rokov trvania je zobrazené na obrázku 2 C a D.

Priemer (SD) HbA1c (% DCCT) bol 7,5 (1,4) u pacientov s DM 2. typu a 8,5 (1,6) u pacientov s DM 1. typu. Hladiny HbA1c sa u väčšiny (72,6 %) pacientov s DM 2. typu pohybovali medzi 6 % – 8,5 %, zatiaľ čo u väčšiny (63,7 %) pacientov s DM 1. typu sa hladiny HbA1c pohybovali medzi 6,5 % – 9 %. Celkovo 55,2 % pacientov s DM 2. typu a 81,8 % pacientov s DM 1. typu malo hladiny HbA1c nad normálnym rozpätím (< 7 %)(7). Pri DM 2. typu mali 2 % pacientov hladiny HbA1c > 11, zatiaľ čo pri DM 1. typu malo hladiny HbA1c > 11 5,8 % pacientov (obrázok 3 E a F).

DCCT, štúdia kontroly a komplikácií diabetu; HbA1c, glykovaný hemoglobín

Prevalencia DR bola vyššia u pacientov s DM 2. a 1. typu s trvaním ochorenia ≥ 20 rokov v porovnaní s trvaním DM < 20 rokov (tabuľka 1).

Diskusia

Štúdia DIARET SK bola prvá a zatiaľ jediná na Slovensku, v ktorej sa hodnotili epidemiologické charakteristiky pacientov s DM a DR a ich vplyv na vznik DR a DEM. Prevalencia DM stúpa s rastúcim vekom(8) a spôsobuje komplikácie súvisiace s DR. DR je kľúčovým indikátorom mikrovaskulárnych komplikácií súvisiacich s DM. V tejto štúdii bol priemerný vek pacientov s DM 2. typu vyšší ako u pacientov s DM 1. typu a naše výsledky sú podobné, ako výsledky hlásené z nedávno publikovanej dánskej štúdie(9). Skúmanie rizikových faktorov tiež odhalilo zaujímavé úvahy v klinickej praxi aj vo výskume. Hyperglykémia zostáva najdôležitejším modifikovateľným rizikovým faktorom DR. HbA1c predstavuje chronickú koncentráciu glukózy v krvi a používa sa ako marker na predpovedanie budúcich komplikácií súvisiacich s DM a ako kritický parameter na hodnotenie vplyvu ochorenia(10). Na zistenie efektu znížených hladín glukózy v krvi na mikrovaskulárne komplikácie u pacientov s DM 2. typu a 1. typu sa realizovalo niekoľko klinických štúdií. Výsledky štúdií naznačili, že chronické zníženie hladín glukózy v krvi následne znížilo riziko DR(11-14). Výsledky zo štúdie kontroly a komplikácií diabetu (Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)) v USA a Kanade pre DM 1. typu(11) a z prospektívnej štúdie DM v Spojenom kráľovstve (the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)) pre DM 2. typu(12) ukázali veľmi významné zníženia (DCCT, p < 0,001; UKPDS, p = 0,009) incidencie a progresie DR u pacientov randomizovaných na prísnu kontrolu glukózy v krvi (HbA1c < 7 %). Na druhej strane výsledky zo štúdií ADVANCE a ACCORD ukázali, že agresívna kontrola glykémie (< 6,5 %) významne neznížila riziko retinopatie(15,16).

V štúdii DIARET, bez ohľadu na typ DM, mala väčšina pacientov priemerné hladiny HbA1c nad normálnym rozpätím (> 7 %). Priemerné hladiny HbA1c boli vyššie u pacientov  s DM 1. typu v porovnaní s pacientmi 2. typu, čo môže byť jedným z dôvodov vyššej prevalencie DR u pacientov s DM 1. typu v štúdii DIARET Tieto výsledky zo štúdie DIARET SK sú podobné ako výsledky hlásené zo španielskej populácie (priemer [SD]: 7,38 ± 1,29 % pre DM 2. typu a 8,38 ± 1,16 % pre DM 1. typu). Autori vyššie hodnoty akýchkoľvek DR pri DM 1. typu vysvetľujú dvoma rôznymi príčinami: (i) dlhšie trvanie DM (13,63 ± 8,42 roka u pacientov s DM 1. typu v porovnaní s 8,25 ± 6,1 roka u pacientov s DM 2. typu) a (ii) zlá metabolická kontrola meraná pomocou HbA1c (8,38 ± 1,16 % u pacientov s DM 1. typu v porovnaní so 7,38 ± 1,29 % u pacientov s DM 2. typu)(19). V liverpoolskej štúdii bol medián trvania DM pri 2. type 3,2 roka a pri DM 1. typu 12,8 roka, vo waleskej štúdii 5,3 roka a 16,7 roka v uvedenom poradí a v dánskej štúdii 8 rokov a 19 rokov v uvedenom poradí(17-19). V našej štúdii bol medián trvania DM 7 rokov u pacientov s DM 2. typu a 10 rokov u pacientov s DM 1. typu. V štúdii DIARET SK väčšina pacientov s DM 2. typu (69,4 %) udávala trvanie ochorenia < 10 rokov a iba 30,6 % pacientov s DM 1. typu a 53,2 % s DM typu > 10 rokov. To môže byť jeden z dôvodov vyššej prevalencie DR medzi pacientmi s DM 1. typu v tejto štúdii podobne, ako to bolo pozorované v predchádzajúcich publikovaných štúdiách(17-19). Táto epidemiologická štúdia na slovenskej populácii potvrdzuje výsledky predchádzajúcich štúdií v iných populáciách, že glykemická expozícia (trvanie pôsobenia DM a HbA1c) je prevláda- júcim faktorom pri vzniku DR. Včasná detekcia, dobrá kontrola HbA1c a rýchla liečba umožňujú prevenciu zrakového poškodenia súvisiaceho s DM, lepší manažment týchto pacientov a zníženie záťaže liečbou. Pacienti s DM si vyžadujú pravidelné sledovanie lekármi primárnej starostlivosti, aby optimalizovali svoj glykemický index a aby sa zabránilo vývoju a progresii DR a ďalších komplikácií súvisiacich s DM. Údaje zo štúdie DIARET SK poskytujú základ na porovnanie slovenských epidemiologických údajov so štúdiami z iných krajín, poskytujú pohľad na manažment a lepšie porozumenie tohto ochorenia ohrozujúceho zrak. DIARET SK je prvá rozsiahla, dobre kontrolovaná epidemiologická štúdia, ktorá hodnotila epidemiologické charakteristiky pacientov s DM a DR. Hlavnou silnou stránkou tejto štúdie je veľká vzorka pacientov. Pokiaľ je nám známe, zatiaľ nebola publikovaná žiadna iná epidemiologická štúdia s takým vysokým počtom pacientov.

Poďakovanie: Tento článok vznikol vďaka podpore v rámci OP Výskum a vývoj pre projekt: Centrum výskumu závažných ochorení a ich komplikácií, ITMS 26240120038, spolufinancovaný zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

MUDr. Marta Ondrejková, PhD.: Potvrdzujem, že som dostala finančnú podporu od farmaceutických spoločností Novartis a Bayer ako členka Advisory Boardu a investigátorka v klinických štúdiách.

MUDr. Monika Gajdošová: Spolupracujem s farmaceutický- mi spoločnosťami Novartis, Bayer, Allergan a Zeiss ako konzultantka. Som členka Advisory Boardu spoločností Novartis, Bayer, Allergan a hlavná skúšajúca vo viacerých klinických štúdiách.

MUDr. Iveta Tvrdá a MUDr. Jana Fabková: Potvrdzujeme, že sme zamestnankyne medicínskeho oddelenia spoločnosti Novartis Slovakia, s. r. o., Žižkova 22B, Bratislava.

LITERATÚRA

1. IDF DIABETES ATLAS – 8TH dostupné na: http://www.dia- betesatlas.org/across-the-globe.html (prístup 29. októbra 2019).
2. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care 2012; 35(3): 556-564.
3. Cheung N, Mitchell P, Wong Diabetic retinopathy. Lancet 2010; 376(9735): 124-136.
4. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group. Effect of intensive diabetes therapy on the progression of diabetic retinop- athy in patients with type 1 diabetes: 18 years of follow-up in the DCCT/ EDIC. Diabetes 2015; 64(2): 631-642.
5. Hagg S, Thorn LM, Putaala J, et Incidence of stroke according to presence of diabetic nephropathy and severe diabetic retinopathy in pa- tients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2013; 36(12): 4140-4146.
6. Mottl AK, Pajewski N, Fonseca V, et The degree of retinopathy is equally predictive for renal and macrovascular outcomes in the ACCORD Trial. J Diabetes Complications 2014; 28(6): 874-879.
7. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European As- sociation for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6): 1364-1379.
8. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27(5): 1047-1053.
9. Larsen MB, Henriksen JE, Grauslund J, et Prevalence and risk factors for diabetic retinopathy in 17 152 patients from the island of Funen, Denmark. Acta Ophthalmologica 2017; 95(8): 778-786.
10. Selvin E, Steffes MW, Zhu H, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic N Engl J Med 2010; 362(9): 800-811.
11. Diabetic retinopathy after two years of intensified insulin treatment. Follow-up of the Kroc Collaborative The Kroc Collaborative Study Group. JAMA 1988; 260(1): 37-41.
12. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131): 837-853.
13. Dahl-Jorgensen K, Brinchmann-Hansen O, Hanssen KF, et al. Effect of near normoglycaemia for two years on progression of early diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy: the Oslo Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 293(6556): 1195-1199.
14. Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329(14): 977-986.
15. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 N Engl J Med. 2008; 358(24): 2545-259.
16. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560-2572.
17. Younis N, Broadbent DM, Harding SP, et Prevalence of diabetic eye disease in patients entering a systematic primary care-based eye screening programme. Diabet Med 2002; 19(12):1014-1021.
18. Thomas RL, Dunstan FD, Luzio SD, Chowdhury SR, North RV, Hale SL, et Prevalence of diabetic retinopathy within a national diabetic retinopathy screening service. Br J Ophthalmol 2015; 99(1): 64-68.
19. Romero-Aroca P, Navarro-Gil R, Valls-Mateu A, et Differences in incidence of diabetic retinopathy between type 1 and 2 diabetes mellitus: a nine-year follow-up study. Br J Ophthalmol 2017; 101(10): 1346-1351.