*All tables, charts, graphs and pictures that are featured in this article can be found in the .pdf attachment at the end of the paper.
Klinické príznaky
K prenosu kvapavky dochádza takmer výlučne prostredníctvom sexuálneho styku, preto najčastejšie postihuje močovo-pohlavné orgány. U mužov sa gonorea prejavuje typickým hnisavým výtokom z močovej rúry, bielej až žltej farby a rezaním alebo pálením pri močení. U žien hlienovitým až hnisavým výtokom z pošvy, bolesťou v podbruší a pri pohlavnom styku. Bezpríznakový priebeh infekcie sa udáva u 10% mužov a 50% žien. Neliečené alebo nesprávne liečené ochorenie môže prejsť do chronického štádia. U žien môže postupujúca infekcia zasiahnuť bartoliniho žľazu a orgány malej panvy (PID). U mužov sa chronická infekcia prejaví najčastejšie zápalom nadsemenníkov (epididimitis). U oboch pohlaví v prípade zanedbanej liečby môže prísť až k systémovej infekcii, ktorá sa prejavuje polyartralgiou, tenosynovitídou a dermatitídou. Zriedkavo sa systémová infekcia môže prejaviť sepsou, endokarditídou alebo meningitídou. K prenosu infekcie z chorej matky do oka novorodenca môže prísť pri pôrode. Očná forma sa vyskytuje i u dospelého človeka pri nedostatočnej osobnej hygiene autoinfekciou z genitálnej oblasti. Zriedkavé nebývajú ani faryngeálne a rektálne infekcie v závislosti od sexuálnych praktík používaných postihnutou osobou. Majú nešpecifické príznaky ktorými sú: podráždená sliznica, bolesť hrdla, svrbenie alebo bolesť v konečníku. Vo väčšine prípadov extragenitálnych infekcií sa na ne nemyslí a ostávajú nediagnostikované. Takíto pacienti sú rezervoárom pre ďalšie šírenie infekcie.
Diagnostika
Mikroskopické a kultivačné vyšetrenie
Kultivačné vyšetrenie zostáva štandardným postupom v diagnostike kvapavky. Vhodné je hlavne v akútnom štádiu infekcie. Dokazuje prítomnosť životaschopných baktérii. Falošne negatívne môže byť toto vyšetrenie v prípade predošlej antibiotickej terapie. Vzorky sa kultivujú na selektívnej pôde v atmosfére so zvýšenou koncentráciou CO2. Izolované kmene, sú ďalej identifikované diagnostickými testami. Výhodou tejto metódy je možnosť stanovenia citlivosti na antibiotiká, čo má význam pre správnu voľbu liečby, vzhľadom na zvyšujúcu sa rezistenciu. Súčasťou kultivačného vyšetrenia je aj mikroskopické vyšetrenie, ktoré je rýchle a v prípade pozitívneho nálezu už v deň prijatia vzorky umožňuje predbežne diagnostikovať gonokokovú infekciu na základe prítomnosti leukocytov a gramnegatívnych diplokokov v typickom mikroskopickom obraze.
Dôkaz DNA Neisseria gonorrhoeae metódou PCR
Najmodernejšie sú molekulárno-biologické diagnostické metódy, ktoré dokazujú prítomnosť DNA gonokokov vo vzorke. Výhodou PCR vyšetrenia je jeho vysoká senzitivita. Deteguje aj mŕtve alebo málo vitálne baktérie, ktoré by kultivačné vyšetrenie nedokázalo. V prípade pozitívneho nálezu je vhodné doplniť kultivačné vyšetrenie a stanoviť citlivosť na antibiotiká. Výhodou tejto metódy je aj možnosť súčasne vyšetriť prítomnosť DNA Chlamydia trachomatis spolu s DNA Neisseria gonorrhoeae z jednej vzorky. Limitujúcim faktorom môže byť v prípade vzoriek z faryngu alebo rekta falošná pozitivita, nakoľko nie je vylúčená skrížená reakcia s DNA komenzálnych neisérií prítomných v hrdle. V tomto prípade je preto potrebné potvrdiť pozitívny nález kultivačným vyšetrením, prípadne inou molekulárno-biologickou metódou.
Odber materiálu
Na kultivačné vyšetrenie je vhodným materiálom u mužov výter z uretry a ejakulát. U žien výter z cervixu alebo pošvy. Pri podozrení na kvapavku je vhodné odobrať aj výter z tonzíl alebo z rekta, podľa sexuálnych praktík pacienta. V prípade očnej infekcie sa odoberá ster z očnej spojovky. Tampóny musia byť vložené do transportnej pôdy a v dobe transportu uchovávané pri izbovej teplote, nakoľko gonokoky sú citlivé na vonkajšie prostredie a zmenu teploty. Na žiadanke je potrebné vyznačiť požadované kultivačné vyšetrenie na Neisseria gonoorhoeae. V prípade potreby je možné odobrať tekuté materiály ako hnis, punktát, krv na hemokultúru alebo likvor.
Na vyšetrenie prítomnosti gonokokovej DNA sa na odber používa špeciálna odberová súprava dodávaná laboratóriom, ktorá pozostáva z dvojice tampónov a skúmavky s tekutým transportným médiom. Je možné použiť aj iný vhodný tampón pre výter z urogenitálneho traktu, tampón sa však musí vložiť do skúmavky bez transportného média. Vhodným materiálom z hľadiska komfortu pacienta je prvý prúd ranného moču, ktorý obsahuje dostatok epitelových buniek a baktérií zo sliznice močovej rúry. Možné je vyšetriť aj vzorky LBC odobraté na cytologické vyšetrenie v rámci skríningu karcinómu krčka maternice.
V prípade neúspešnej antibiotickej terapie je vhodné opakovať kultivačnú analýzu o 3 až 7 dní po ukončení liečby. V prípade, že je výsledok negatívny, po týždni od ukončenia terapie je potrebné zopakovať analýzu metódou PCR. U pacientov po úspešnej liečbe je odporúčané zopakovať analýzu metódou PCR 2 týždne po ukončení terapie.
Prehľad rezistencie voči antibiotikám
Gonokoky si postupne vytvorili rezistenciu voči antibiotikám, ktoré sa používajú v liečbe. Zo všetkých skupín antibiotík ostali cefalosporíny tretej generácie jedinou voľbou pre empirickú terapiu. V Ázii boli dokonca izolované kmene, ktoré boli rezistentné voči všetkým dostupným antibiotikám. Dôležitý je neustály monitoring vývoja rezistencie a aktualizácia smerníc pre antibiotickú terapiu. V Európe túto funkciu vykonáva Európske centrum pre kontrolu a prevenciu chorôb (ECDC) prostredníctvom programu EuroGASP (European Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme). V rámci tohto programu sa vykonáva testovanie citlivosti na antibiotiká u zaslaných izolátov zo všetkých zúčastnených krajín. Prehľady a trendy vývoja rezistencie sú vyhodnocované spolu s epidemiologickými dátami získanými pomocou dotazníkov. Tieto údaje sú veľmi cenné pre tvorbu stratégie na spomalenie šírenia rezistencie najmä prostredníctvom aktualizácie smerníc pre terapiu a diagnostiku ochorenia a šírením osvety medzi odbornou verejnosťou. Súčasťou surveillance je aj zavedenie hlásenia a šetrenia prípadov zlyhania terapie cefalosporínmi tretej generácie do epidemiologického informačného systému (EPIS). Slovenskú republiku v tejto surveillance zastupuje laboratórium HPL spol. s r. o. v spolupráci s niektorými ďalšími mikrobiologickými laboratóriami.
Najväčšia pozornosť sa momentálne venuje rezistencii cefalosporínov 3. generácie, ktoré ostali jedinou skupinou antibiotík vhodných pre empirickú terapiu gonokokových infekcií. Sledovanie rezistencie cefalosporínov bolo zaradené do európskej surveillance v roku 2009, kedy rezistencia voči cefixímu dosahovala 5,1%, najvyššia bola v roku 2010 8,7%, v roku 2011 7,6% a v prvom polroku 2012 bol zaznamenaný pokles rezistencie na 3,6%. Rezistencia voči ceftriaxónu bola zaznamenaná veľmi sporadicky. Penicilinázu produkujúcich kmeňov bolo približne 10%. Najvyššiu rezistenciu dosahuje ciprofloxacín, v roku 2009 63%. V prvom polroku 2012 to bolo 50%. Rezistencia voči azitromycínu bola okrem roku 2009 menej ako 10%.
V roku 2013 sme v laboratóriách HPL spol. s r. o. kultivačným vyšetrením dokázali 218 prípadov gonokokovej infekcie. Rezistencia voči cefixímu dosiahla 4,2%, čo je pod 5% hranicou, kedy je ešte možné antibiotikum použiť ako liek prvej voľby. Citlivosť na ceftriaxón bola testovaná iba u kmeňov, ktoré mali hraničnú MIC alebo boli rezistentné na cefixím. U týchto kmeňov nebola zaznamenaná rezistencia voči ceftriaxónu. Na penicilín bolo citlivých len 22,8% kmeňov. Rezistencia voči ciprofloxacínu dosiahla 52,6% a na tetracyklín bolo citlivých 54,9% kmeňov (obr. 1).
Obr. 1: prehľad rezistencie kmeňov N. gonorrhoeae izolovaných v roku 2013
V rámci získavania epidemiologických údajov pomocou dotazníkov bolo zisťované, aké antibiotiká boli použité v empirickej terapii. Podľa európskej smernice sú voľbou pre liečbu v prvej línii cefalosporíny 3. generácie, ktoré boli podané v 30% prípadov. V ostatných prípadoch boli podané antibiotiká chinolónové (23%), tetracyklínové (22%), penicilínové (19%) a makrolidové – azitromycín (6%) (obr. 2). Používanie antibiotík, voči ktorým, je vyššia ako 50% rezistencia, v empirickej terapii je neefektívne, predlžuje sa tak diskomfort pacienta a zvyšuje riziko ďalšieho šírenia infekcie. Azitromycín nie je vhodné použiť v monoterapii gonokokovej infekcie, ale iba v kombinácii s inými antibiotikami.
Obr. 2: použité antibiotiká v empirickej terapii.
Terapia gonokokových infekcií
Akútna gonokoková infekcia je v prípade použitia adekvátnej terapie pomerne ľahko liečiteľná. Dôležitý je výber antibiotika pre liečbu v prvej línii. Vzhľadom na vysokú rezistenciu zo všetkých skupín antibiotík ostali vhodné pre použitie v empirickej terapii len cefalosporíny 3. generácie. V prípade nekomplikovanej akútnej infekcie je možné podať perorálne cefixím, 400 mg v jednorazovej dávke alebo intramuskulárne ceftriaxón 500 mg v jednorazovej dávke.
Podľa európskych guidelines sa v empirickej terapii odporúča podávať len ceftriaxón intramuskulárne. Vzhľadom na preskripčné obmedzenie ceftriaxónu a nižšiu rezistenciu ako 5% u cefixímu v Slovenskej Republike, je alternatívnou možnosťou podanie cefixímu Cefalosporíny môžu mať znížený účinok na Neisseria gonorrhoeae v hrdle, v prípade faryngeálnej infekcie, preto by mal byť súčasne podaný aj azitromycín perorálne 2 g v jednorazovej dávke. Azitromycín má s cefalosporínmi synergický účinok a je účinný aj v prípade súčasnej chlamýdiovej infekcie. Ostatné antibiotiká by mali byť použité len na základe výsledkov testovania citlivosti v prípade, že je kmeň na dané antibiotikum citlivý. Je možné podať ciprofloxacín perorálne 500 mg v jednorazovej dávke alebo doxycyklín perorálne 100 mg dva razy denne po dobu 7 až 10 dní.
Použitá literatúra
Bignell C and Unemo M. On behalf of the European STI Guidelines Editorial Board. European guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS. Forthcoming 2012. Available from:
<http://www.iusti.org/regions/Europe/pdf/2012/Gonorrhoea_2012.pdf>
ECDC Surveillance Report. 2013 Gonococcal antimicrobial susceptibility surveillance in Europe 2011. Available from:
<http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Forms/ECDC_DispForm.aspx?ID=1082)>
Dostál V a kol. Infektologie, Karolinum, Praha 2005, ISBN 80-246-0749-2
