*All tables, charts, graphs and pictures that are featured in this article can be found in the .pdf
attachment at the end of the paper.
Úvod
Paraneoplastické neurologické syndrómy (PNS) sú syndrómy vyvolané nepriamym pôsobením malígneho ochorenia. Vyskytujú sa asi u 1 % pacientov s nádormi, vyšší výskyt je pozorovaný pri malobunkovom karcinóme pľúc (viac ako 5 %), pri lymfómoch a myelómoch (10 %). Postihujú rôzne časti nervového systému od centrálneho nervového systému pri limbickej encefalitíde až po nervovosvalovú platničku pri myasténii gravis.
Objav protilátok proti neuronálnym antigénom exprimovaným v nádore, teda onkoneuronálnych protilátok, viedol k potvrdeniu hypotézy o autoimunitnej patogenéze niektorých paraneoplastických jednotiek (1). Tieto autoprotilátky sa viažu na antigény lokalizované v nervovom tkanive, čo je pravdepodobnou príčinou vzniku neurologických porúch (2). Podľa Grausa môžeme paraneoplastické neurologické syndrómy rozdeliť na klasické a neklasické (tabuľka 1).
Laboratórna diagnostika paraneoplastického syndrómu
Diagnostické kritériá PNS, ktoré zaviedla neurologická spoločnosť Euronetwork, definujú definitívnu a možnú diagnózu paraneoplastického syndrómu (obrázok 1). V ich odlíšení zohráva významnú úlohu in vitro diagnostika onkoneuronálnych protilátok v sére alebo mozgovomiechovom moku pacienta.
In vitro testy
Sérologická diagnostika neurologických ochorení s použitím vysokošpecifických a citlivých testov na detekciu onkoneuronálnych protilátok (tabuľka 2) vo veľkej miere prispieva k stanoveniu diagnózy. Spektrum dobre definovaných onkoneuronálnych protilátok proti intracelulárnym antigénom zahŕňa:
– protilátky proti Hu, Yo, Ri, amfifyzínu, CV2, PNMA1, PNMA2, recoverínu, titínu, SOX 1 v izotype IgG.
Interpretácia výsledkov onkoneuronálnych protilátok vo vzťahu k rozlíšeniu PNS
Klasické PNS, ak sú diagnostikované, vyžadujú intenzívne pátranie po okultnom nádore, a to aj v prípade, že nie sú paralelne prítomné onkoneuronálne protilátky. Pri týchto klasických PNS sa karcinóm môže vyvinúť do 5 rokov od diagnózy neurologickej poruchy (4). Neklasické PNS sú asociované s nádorom iba v niektorých prípadoch. Pri liečbe karcinómov zaznamenávame signifikantné zlepšenie alebo vymiznutie PNS. V prípade neklasických syndrómov s prítomnosťou onkoneuronálnych protilátok sa karcinóm môže rozvinúť do 5 rokov.
Medzi definitívne PNS patria klasické a neklasické neurologické syndrómy, ktorých charakteristika je opísaná vyššie.
Možné PNS predstavujú skupinu klasických neurologických syndrómov, ale bez prítomnosti onkoneuronálnych protilátok a karcinómu. Patria sem aj neklasické neurologické syndrómy s negatívnymi onkoneuronálnymi protilátkami, pričom karcinóm sa môže vyvinúť do dvoch rokov.
Je nutné dodať, že tieto autoprotilátky niekedy nekorelujú ani s aktivitou, ani so závažnosťou konkrétneho syndrómu. Diagnostické kritériá neurologických PNS preto nie sú jednoznačné a pozitivita onkoneurálnych protilátok môže, ale nemusí byť pre diagnózu vyžadovaná (5).
Podľa Nemeckej neurologickej spoločnosti je nutné autoprotilátky pri PNS vždy stanovovať najmenej dvomi metódami (6). Okrem nepriamej imunofluorescencie je nutné na konfirmáciu použiť imunoblotové
stanovenie.
Predanalytické informácie
Odber:
Sérum – uzatvorený odberový systém s gélom
Mozgovomiechový mok
Autoprotilátky pri neuromyelitis optica
Klinický význam
Neuromyelitis optica (NMO) postihuje optické nervy a miechu a má relapsremitujúci priebeh. Patogeneticky ide o akútny zápalový proces namierený proti astrocytom, ktorý spôsobuje demyelinizáciu a axonálne poškodenie zrakového nervu (7, 8). V diferenciálnej diagnostike je potrebné odlíšiť ho od klasickej roztrúsenej sklerózy, pretože liečba je rozdielna. Vysokošpecifickým markerom NMO je prítomnosť protilátok proti akvaporínu 4 v sére.
Akvaporín 4 je proteín, ktorý vytvára vodný kanál v centrálnom nervovom systéme, reguluje vodnú rovnováhu medzi mozgom, cerebrospinálnou tekutinou a krvou (9).
Tieto vodné kanály sú prítomné v miestach centrálneho nervového systému, ktoré sú atakované pri neuromyelitis optica, teda hlavne zrakové nervy a miecha (2, 8).
Indikácie
- Neuromyelitis optica
- Longitudinálna extenzívna transverzná myelitída
- Optická neuritída
- Diferenciálna diagnostika sklerosis multiplex
- SLE a promárny Sjögrenov syndróm s neurologickou asociáciou.
Predanalytické informácie
Odber:
Sérum – uzatvorený odberový systém s gélom
Mozgovomiechový mok
Autoprotilátky pri autoimunitnej encefalitíde
Klinický význam
Limbická encefalitída je zápalové ochorenie mozgu s akútnym až subakútnym rozvojom. Je charakterizovaná poruchou krátkodobej pamäti, výskytom parciálnych alebo generalizovaných epileptických záchvatov, zmenou osobnosti, úzkosťou alebo depresiou, čuchov ý- mi alebo chuťovými halucináciami, poruchami spánku a poruchou homeostatických funkcií (5). Tieto symptómy môžu mať non-para-neoplastickú alebo paraneoplastickú etiológiu asociovanú s Hu, Ma2/ Ta, CRM5/C V2 protilátkami (tabuľka 3). Autoimunitná encefalitída je asociovaná s protilátkami proti membránovým a synaptickým antigénom (tabuľka 3). Pri pozitívnom laboratórnom náleze je nutné pátrať po prítomnosti nádorov.
Indikácie
Limbická encefalitída Morvanov syndróm Paraneoplastická etiológia
Onkologická asociácia prítomnosti autoprotilátok
Predanalytické informácie
Odber:
Sérum – uzatvorený odberový systém s gélom
Mozgovomiechový mok
Dostupnosť vyšetrenia
Centrálne laboratórium Košice Centrálne laboratórium Bratislava
Záver
- Asi dve tretiny PNS predchádzajú diagnózu vlastného nádoru.
Prítomnosť onkoneuronálnych protilátok v sére pacientov preto môže včas odhaliť prítomnosť nádoru a odporúča sa ako cielený onkologický skríningový test. Ich prítomnosť môže byť prvým varovným signálom, ktorý sa objavuje aj niekoľko mesiacov skôr ako primárny nádor.
- Ak sú prítomné onkoneuronálne protilátky v sére alebo v likvore, je nutné pátrať po nádore.
- Prítomnosť, respektíve neprítomnosť autoprotilátok je potrebné laboratórne potvrdiť inou metódou.
Literatúra
- Maverakis E, Goodrazi H, Wehrli LN, Ono Y, Garcia MS. The etiology of paraneoplastic au- toimmunity. Clinic Rev Allerg Immunol. 2012;42:135–14
- Štourač P, Ambler Z. Paraneoplastické neurologické syndromy – základní charakteristika, klasifikace, etiopatogeneze a diagnostika. Neurologie pro praxi. 2013;14(1):8–15.
- Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honnorat J, Smitt PS, Vedeler Ch, Verschuueren JJGM, Vincent A, Voltz R. Reccommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1135 –1140.
- Roberts WK, Darnell RB. Neuroimmunology of the paraneoplastic neurological degenerations. Curr Opin Immunol. 2004;16:616–622.
- Weinshenker BG, Wingerchuk DM. Neuromyelitis optica: clinical syndrome and the NMO– IgG autoantibody marker. Curr Top Microbiol Immunol. 2008;318:343–356.
- Takahashi T, Fujihara K, Nakashima I, Misu T, Miyazawa I, Nakamura M, Watanabe S, IshiiN, Itoyama Y. Establishment of a new sensitive assay for anti-human aquaporin-4 antibody in neuromyelitis optica. J Exp Med. 2006;210:1365–1377.
- Jarius S, Wildemann B. Neuromyelitis optica. Der Nervenarz 2007;12:1365–1377.
- Voltz R. Marker paraneoplasticher neurologischer Erkrankungen. J Lab Med. 2004;28:431–438.
- Waters P, Vincent A. Detection of Anti-Aquaporin -4 Antibodies in Neuromyelitis Optica. Current Status of the Assays. The International MS Journal. 2008;15:99–105.
