*All tables, charts, graphs and pictures that are featured in this article can be found in the .pdf attachment at the end of the paper.

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je jedným z najväčších zdravotných problémov 21. storočia. Podľa údajov Medzinárodnej federácie diabetu (International Diabetes Federation) z roku 2017 má takmer 425 miliónov ľudí vo veku 20 – 79 rokov diabetes(1). Predpokladá sa, že do roku 2030 sa počet pacientov s DM zvýši o 69 % v rozvojových a o 20 % v rozvinutých krajinách(2). Diabetická retinopatia (DR) je hlavnou príčinou straty zraku u dospelých vo veku 20 – 74 rokov(3). Viac ako tretina pacientov s DM má príznaky DR a tretina z nich je postihnutá diabetickou retinopatiou ohrozujúcou zrak (VTDR), ktorá je definovaná ako závažná neproliferatívna DR alebo proliferatívna DR (PDR), alebo prítomnosť diabetického edému makuly (DEM)(2). Trvanie diabetu a zlá kontrola glykémie sú najdôležitejšie rizikové faktory spojené s vývojom DR a väčšinou chronických komplikácií súvisiacich s diabetom. Významné klinické štúdie, ako je „The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (DCCT/EDIC)“, preukázali, že intenzívna liečba hyperglykémie účinne oneskoruje nástup a spomaľuje progresiu komplikácií pri DM vrátane DR(4). Dokázalo sa, že okrem straty zraku prispievajú DR a DEM k rozvoju ďalších komplikácií súvisiacich s cukrovkou vrátane nefropatie, periférnej neuropatie a kardiovaskulárnych príhod(5,6). V tejto práci uvádzame výsledky štúdie DIARET SK (Prevalencia DIAbetickej RETinopatie a dopad genetických faktorov na vznik diabetickej retinopatie u pacientov s DM 1. a 2. typu na SlovensKu), ktorej cieľom bolo zistiť epidemiologické a rizikové faktory pacientov s DM a DR.

Materiál a metódy

DIARET SK bol epidemiologický, multicentrický prieskum u dospelých pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) s DM 1. a 2. typu, ktorí spĺňali kritériá na zaradenie a podpísali formulár informovaného súhlasu s epidemiologickým výskumom. Každý zaradený pacient absolvoval vyšetrenie oboch očí aj u oftalmológa. Pacientom bol pridelený unikátny identifikačný kód, aby sa zachovala anonymita, a identitu pacienta poznal iba ošetrujúci lekár. Údaje sa zbierali u 51 diabetológov a 47 oftalmológov v období február až december 2015. Zaraďovanie pacientov prebiehalo počas návštev u diabetológov, pri ktorých im boli vyšetrené potrebné parametre a tie boli elektronicky zaznamenané spolu s retrospektívnymi anamnestickými údajmi. Aby sa zabezpečil nezaujatý výber, pacienti boli vyberaní každý deň skríningu podľa vopred špecifikovaného poradia. Zahrnutí boli všetci pacienti s DM (1. aj 2. typu) bez ohľadu na trvanie DM a bez ohľadu na očné komplikácie v pacientovej anamnéze alebo pri vyšetrení diabetológom. Pacienti boli vyradení, ak mali 1) < 18 rokov, 2) gestačný diabetes alebo sekundárny – indukovaný diabetes, 3) diabetickú ketoacidózu alebo hyperosmolárnu kómu a 4) zneužívali alkohol alebo mali akútnu intoxikáciu alkoholom.

Štatistická analýza: Akékoľvek zaujatie bolo eliminované použitím vopred špecifikovaného kvázi náhodného procesu výberu pacientov. Vďaka vyššiemu počtu pacientov sa očakávali najpresnejšie výsledky v zmysle štatistickej chyby vrátane celkovej prevalencie a identifikácie rizikových faktorov prispievajúcich k vzniku DR. Primárne cieľové výsledky sú uvádzané Wilsonovým skóre 95 % intervalu spoľahlivosti (IS). Analýza vplyvu rizikových faktorov na prevalenciu DR a DEM sa realizovala po- mocou multivariačnej logistickej regresie. Miera chýbajúcich hodnôt bola všeobecne nízka. Nedopĺňali sa chýbajúce dáta. V analýzach korelácií alebo logistických regresií boli použité všetky dáta s dostupnými výsledkami. Charakteristiky pacienta boli opisované štandardnými metódami deskriptívnej štatistiky – celkový počet pacientov (N), percentuálny podiel (%), prie- mer, medián, minimum, maximum, štandardná odchýlka (SD).

Výsledky

Konečný súbor dát obsahoval údaje od 4 014 pacientov. Pomocou kvázi náhodného prístupu bolo zaradených 3 700 pacientov (DM 2. typu = 3 405, DM 1. typu = 295), 16 (DM 2. typu = 15, DM 1. typu = 1) bolo zaradených v skupine vo- pred špecifikovanej s trvaním DM < 5 rokov s históriou DR a 298 (DM 2. typu = 204, DM 1. typu = 94) pacientov s trvaním DM ≥ 20 rokov. Výsledky sú uvádzané zvlášť podľa typu DM.

Podiel žien bol podobný v oboch skupinách s DM 2. aj  1. typu (1 806 [53 %) vs 154 [52,2 %], v uvedenom poradí). Priemerný vek (SD) v čase diagnostikovania DM bol 53,4 (9,5) roka u pacientov s DM 2. typu a 27,6 (12,9) roka s DM 1. typu. Priemerný vek (SD) pacientov bol 60,9 (9,5) roka u pacientov s DM 2. typu a 37,9 (12,1) roka u pacientov s DM 2. typu. Väčšina pacientov v skupine s DM 2. typu bola vo veku medzi 50 – 70 rokov, zatiaľ čo v skupine s DM 1. typu boli do 45 rokov (obrázok 1 A a B).

Priemer (SD) trvania DM 2. typu bol 7,5 (5,2) roka a DM 1. typu 10,3 (6,9) roka. Trvanie ochorenia DM 2. typu u väč- šiny (69,4 %) pacientov bolo < 10 rokov a viac ako ≥ 20 rokov iba u 40 (1,2 %) pacientov. Zo všetkých pacientov s DM 2. typu malo 46,8 % trvanie ochorenia < 10 rokov a iba 5,4 % ≥ 20 rokov. Trvanie DM 2. a 1. typu kategorizované podľa rokov trvania je zobrazené na obrázku 2 C a D.

Priemer (SD) HbA1c (% DCCT) bol 7,5 (1,4) u pacientov s DM 2. typu a 8,5 (1,6) u pacientov s DM 1. typu. Hladiny HbA1c sa u väčšiny (72,6 %) pacientov s DM 2. typu pohybovali medzi 6 % – 8,5 %, zatiaľ čo u väčšiny (63,7 %) pacientov s DM 1. typu sa hladiny HbA1c pohybovali medzi 6,5 % – 9 %. Celkovo 55,2 % pacientov s DM 2. typu a 81,8 % pacientov s DM 1. typu malo hladiny HbA1c nad normálnym rozpätím (< 7 %)(7). Pri DM 2. typu mali 2 % pacientov hladiny HbA1c > 11, zatiaľ čo pri DM 1. typu malo hladiny HbA1c > 11 5,8 % pacientov (obrázok 3 E a F).

DCCT, štúdia kontroly a komplikácií diabetu; HbA1c, glykovaný hemoglobín

Prevalencia DR bola vyššia u pacientov s DM 2. a 1. typu s trvaním ochorenia ≥ 20 rokov v porovnaní s trvaním DM < 20 rokov (tabuľka 1).

Diskusia

Štúdia DIARET SK bola prvá a zatiaľ jediná na Slovensku, v ktorej sa hodnotili epidemiologické charakteristiky pacientov s DM a DR a ich vplyv na vznik DR a DEM. Prevalencia DM stúpa s rastúcim vekom(8) a spôsobuje komplikácie súvisiace s DR. DR je kľúčovým indikátorom mikrovaskulárnych komplikácií súvisiacich s DM. V tejto štúdii bol priemerný vek pacientov s DM 2. typu vyšší ako u pacientov s DM 1. typu a naše výsledky sú podobné, ako výsledky hlásené z nedávno publikovanej dánskej štúdie(9). Skúmanie rizikových faktorov tiež odhalilo zaujímavé úvahy v klinickej praxi aj vo výskume. Hyperglykémia zostáva najdôležitejším modifikovateľným rizikovým faktorom DR. HbA1c predstavuje chronickú koncentráciu glukózy v krvi a používa sa ako marker na predpovedanie budúcich komplikácií súvisiacich s DM a ako kritický parameter na hodnotenie vplyvu ochorenia(10). Na zistenie efektu znížených hladín glukózy v krvi na mikrovaskulárne komplikácie u pacientov s DM 2. typu a 1. typu sa realizovalo niekoľko klinických štúdií. Výsledky štúdií naznačili, že chronické zníženie hladín glukózy v krvi následne znížilo riziko DR(11-14). Výsledky zo štúdie kontroly a komplikácií diabetu (Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)) v USA a Kanade pre DM 1. typu(11) a z prospektívnej štúdie DM v Spojenom kráľovstve (the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)) pre DM 2. typu(12) ukázali veľmi významné zníženia (DCCT, p < 0,001; UKPDS, p = 0,009) incidencie a progresie DR u pacientov randomizovaných na prísnu kontrolu glukózy v krvi (HbA1c < 7 %). Na druhej strane výsledky zo štúdií ADVANCE a ACCORD ukázali, že agresívna kontrola glykémie (< 6,5 %) významne neznížila riziko retinopatie(15,16).

V štúdii DIARET, bez ohľadu na typ DM, mala väčšina pacientov priemerné hladiny HbA1c nad normálnym rozpätím (> 7 %). Priemerné hladiny HbA1c boli vyššie u pacientov  s DM 1. typu v porovnaní s pacientmi 2. typu, čo môže byť jedným z dôvodov vyššej prevalencie DR u pacientov s DM 1. typu v štúdii DIARET Tieto výsledky zo štúdie DIARET SK sú podobné ako výsledky hlásené zo španielskej populácie (priemer [SD]: 7,38 ± 1,29 % pre DM 2. typu a 8,38 ± 1,16 % pre DM 1. typu). Autori vyššie hodnoty akýchkoľvek DR pri DM 1. typu vysvetľujú dvoma rôznymi príčinami: (i) dlhšie trvanie DM (13,63 ± 8,42 roka u pacientov s DM 1. typu v porovnaní s 8,25 ± 6,1 roka u pacientov s DM 2. typu) a (ii) zlá metabolická kontrola meraná pomocou HbA1c (8,38 ± 1,16 % u pacientov s DM 1. typu v porovnaní so 7,38 ± 1,29 % u pacientov s DM 2. typu)(19). V liverpoolskej štúdii bol medián trvania DM pri 2. type 3,2 roka a pri DM 1. typu 12,8 roka, vo waleskej štúdii 5,3 roka a 16,7 roka v uvedenom poradí a v dánskej štúdii 8 rokov a 19 rokov v uvedenom poradí(17-19). V našej štúdii bol medián trvania DM 7 rokov u pacientov s DM 2. typu a 10 rokov u pacientov s DM 1. typu. V štúdii DIARET SK väčšina pacientov s DM 2. typu (69,4 %) udávala trvanie ochorenia < 10 rokov a iba 30,6 % pacientov s DM 1. typu a 53,2 % s DM typu > 10 rokov. To môže byť jeden z dôvodov vyššej prevalencie DR medzi pacientmi s DM 1. typu v tejto štúdii podobne, ako to bolo pozorované v predchádzajúcich publikovaných štúdiách(17-19). Táto epidemiologická štúdia na slovenskej populácii potvrdzuje výsledky predchádzajúcich štúdií v iných populáciách, že glykemická expozícia (trvanie pôsobenia DM a HbA1c) je prevláda- júcim faktorom pri vzniku DR. Včasná detekcia, dobrá kontrola HbA1c a rýchla liečba umožňujú prevenciu zrakového poškodenia súvisiaceho s DM, lepší manažment týchto pacientov a zníženie záťaže liečbou. Pacienti s DM si vyžadujú pravidelné sledovanie lekármi primárnej starostlivosti, aby optimalizovali svoj glykemický index a aby sa zabránilo vývoju a progresii DR a ďalších komplikácií súvisiacich s DM. Údaje zo štúdie DIARET SK poskytujú základ na porovnanie slovenských epidemiologických údajov so štúdiami z iných krajín, poskytujú pohľad na manažment a lepšie porozumenie tohto ochorenia ohrozujúceho zrak. DIARET SK je prvá rozsiahla, dobre kontrolovaná epidemiologická štúdia, ktorá hodnotila epidemiologické charakteristiky pacientov s DM a DR. Hlavnou silnou stránkou tejto štúdie je veľká vzorka pacientov. Pokiaľ je nám známe, zatiaľ nebola publikovaná žiadna iná epidemiologická štúdia s takým vysokým počtom pacientov.

Poďakovanie: Tento článok vznikol vďaka podpore v rámci OP Výskum a vývoj pre projekt: Centrum výskumu závažných ochorení a ich komplikácií, ITMS 26240120038, spolufinancovaný zo zdrojov Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

MUDr. Marta Ondrejková, PhD.: Potvrdzujem, že som dostala finančnú podporu od farmaceutických spoločností Novartis a Bayer ako členka Advisory Boardu a investigátorka v klinických štúdiách.

MUDr. Monika Gajdošová: Spolupracujem s farmaceutický- mi spoločnosťami Novartis, Bayer, Allergan a Zeiss ako konzultantka. Som členka Advisory Boardu spoločností Novartis, Bayer, Allergan a hlavná skúšajúca vo viacerých klinických štúdiách.

MUDr. Iveta Tvrdá a MUDr. Jana Fabková: Potvrdzujeme, že sme zamestnankyne medicínskeho oddelenia spoločnosti Novartis Slovakia, s. r. o., Žižkova 22B, Bratislava.

LITERATÚRA

1. IDF DIABETES ATLAS – 8TH dostupné na: http://www.dia- betesatlas.org/across-the-globe.html (prístup 29. októbra 2019).
2. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care 2012; 35(3): 556-564.
3. Cheung N, Mitchell P, Wong Diabetic retinopathy. Lancet 2010; 376(9735): 124-136.
4. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group. Effect of intensive diabetes therapy on the progression of diabetic retinop- athy in patients with type 1 diabetes: 18 years of follow-up in the DCCT/ EDIC. Diabetes 2015; 64(2): 631-642.
5. Hagg S, Thorn LM, Putaala J, et Incidence of stroke according to presence of diabetic nephropathy and severe diabetic retinopathy in pa- tients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2013; 36(12): 4140-4146.
6. Mottl AK, Pajewski N, Fonseca V, et The degree of retinopathy is equally predictive for renal and macrovascular outcomes in the ACCORD Trial. J Diabetes Complications 2014; 28(6): 874-879.
7. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European As- sociation for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35(6): 1364-1379.
8. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27(5): 1047-1053.
9. Larsen MB, Henriksen JE, Grauslund J, et Prevalence and risk factors for diabetic retinopathy in 17 152 patients from the island of Funen, Denmark. Acta Ophthalmologica 2017; 95(8): 778-786.
10. Selvin E, Steffes MW, Zhu H, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic N Engl J Med 2010; 362(9): 800-811.
11. Diabetic retinopathy after two years of intensified insulin treatment. Follow-up of the Kroc Collaborative The Kroc Collaborative Study Group. JAMA 1988; 260(1): 37-41.
12. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131): 837-853.
13. Dahl-Jorgensen K, Brinchmann-Hansen O, Hanssen KF, et al. Effect of near normoglycaemia for two years on progression of early diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy: the Oslo Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 293(6556): 1195-1199.
14. Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329(14): 977-986.
15. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 N Engl J Med. 2008; 358(24): 2545-259.
16. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560-2572.
17. Younis N, Broadbent DM, Harding SP, et Prevalence of diabetic eye disease in patients entering a systematic primary care-based eye screening programme. Diabet Med 2002; 19(12):1014-1021.
18. Thomas RL, Dunstan FD, Luzio SD, Chowdhury SR, North RV, Hale SL, et Prevalence of diabetic retinopathy within a national diabetic retinopathy screening service. Br J Ophthalmol 2015; 99(1): 64-68.
19. Romero-Aroca P, Navarro-Gil R, Valls-Mateu A, et Differences in incidence of diabetic retinopathy between type 1 and 2 diabetes mellitus: a nine-year follow-up study. Br J Ophthalmol 2017; 101(10): 1346-1351.