*All tables, charts, graphs and pictures that are featured in this article can be found in the .pdf attachment at the end of the paper.
Úvod
Napriek pokrokom v poznatkoch medicínskych technológií a v antimikrobiálnej terapii je infekčná endokarditída (IE) stále ťažko diagnostikovateľné ochorenie spojené s vážnymi komplikáciami a stáva sa čoraz častejším problémom s vysokou úmrtnosťou. Abiotrophia defectiva patrí do skupiny satelitných streptokokov, označovaných aj ako nutrične deficientné varianty
streptokokov. Prvýkrát boli identifikované v roku 1961 (Frenkel a Hirsch) ako grampozitívne koky neschopné syntetizovať tioly, vitamín B6 a pyridoxín a boli považované za nutričné mutanty viridujúcich streptokokov(1-5). Pôvodné dva druhy, Streptococcus defectivus a Streptococus adiacens, boli zaradené do rodu Abiotrophia. Na základe hybridizácie chromozomálnej
DNA-DNA v roku 1989(3) a sekvenácie 16S rRNA v rokoch 1995 a 2000(2,5) boli izoláty reklasifikované na dva rody, Abiotrophia a Granulicatella, ktoré zahŕňajú štyri druhy:
Abiotrophia defectiva, Granulicatella adiacens, Granulicatella elegans a Granulicatella balaenopterae. Skupina zahŕňa viridujúce streptokoky, ktoré sú charakteristické satelitným rastom
okolo niektorých iných baktérií, prevažne z rodu Staphylococcus spp. (obrázok 1)(2,3,5). A. defectiva je súčasťou fyziologickej flóry faryngu, urogenitálneho a intestinálneho traktu. Ojedinele sa podieľa na rôznych patologických procesoch. Boli opisované nálezy z abscesov mozgu, pankreasu, infekcií rán, osteomyelitídy, zo septickej artritídy, z keratitídy a z ucha pri otitis media. Taktiež je to zriedkavá, ale nie neobvyklá príčina IE, často s negatívnym kultivačným nálezom (culture-negative endocarditis)(6,10,13).
V článku uvádzame prípad IE spôsobenej Abiotrophia defectiva u zdravého mladého muža s natívnymi chlopňami. Počas ochorenia sa u pacienta rozvinuli komplikácie, ktoré
vyústili do náhrady mitrálnej chlopne. Kazuistika 24-ročný pacient, bez anamnézy interných ochorení s potvrdenou alergiou na penicilín a bez iných anamnesticky významných údajov, bol v novembri 2018 prijatý na Internú kliniku Onkologického ústavu s cieľom diferenciálnej diagnostiky viacpočetných ložísk v mozgu. Pacient udával niekoľko mesiacov trvajúcu únavu, subfebrility, úbytok hmotnosti (8 kg za posledné dva mesiace), kŕčovité bolesti brucha, pocit stuhnutosti kĺbov (členok, sánka). Bol opakovane ambulantne empiricky liečený antibiotikami bez zlepšenia stavu. Absolvoval komplexné mikrobiologické vyšetrenia s negatívnym nálezom. Pred hospitalizáciou na Internej klinike absolvoval pacient v júli 2018 pre výrazné bolesti brucha a zvýšené zápalové parametre (leukocyty 13,4 x 109, C-reaktívny proteín 53 mg/l) laparoskopicky apendektómiu, pri ktorej sa však zápal apendixu histologicky nepotvrdil. Gastroenterologické vyšetrenie bolo len s nálezom gastropatie. Bolesti brucha ustúpili až po vylúčení lepku. V septembri 2018 pre náhle vzniknuté tunelové videnie, bolesti a točenie hlavy, tinitus bol pacient hospitalizovaný na Neurologickej klinike, kde v rámci diferenciálnej diagnostiky absolvoval magnetickú rezonanciu (MR) mozgu s opisom viacpočetných bilaterálnych lézií supratentoriálne. Vzniklo podozrenie na metastázy, lymfóm alebo sarkoidózu. V rámci pátrania po onkologickom ochorení bolo doplnené vyšetrenie PET/CT, pri ktorom bol nález na mozgu hodnotený ako suspektná primárna vaskulitída centrálnej nervovej sústavy (CNS) a boli opísané aj zmeny na obličkách a slezine.
Následne bol pacient prijatý s diagnózou C79.3 (sekundárny zhubný nádor mozgu a mozgových plien) na Internú kliniku Onkologického ústavu. Vo vstupných laboratórnych parametroch bola prítomná anémia ľahkého stupňa, CRP 33 mg/l, sedimentácia 49/89 mm/h, pozitivita cANCA protilátok (protilátky proti neutrofilným leukocytom). Ostatné parametre (hormóny štítnej žľazy, onkomarkery, neuronálne autoprotilátky) boli v norme. Zo zobrazovacích vyšetrení pacient absolvoval echokardiografické vyšetrenie, kde bol opísaný len nález drobného fluidotoraxu, zhrubnutého zadného papilárneho svalu a ľahká až stredne ťažká pľúcna hypertenzia. Počítačová tomografia (CT) hrudníka, brucha a malej panvy bola len s opisom
relatívne čerstvých renálnych infarktov, ktoré by mohli byť príznakom vaskulitídy. Na opakovanej MR mozgu bola zachytená aneuryzma cievy inzulárne vpravo so zápalovým lemom a známky arteritídy na inom mieste (obrázok 2). Vzhľadom na izoláciu kmeňa A. defectiva z hemokultúry (obrázok 3) a systolický šelest bolo doplnené aj transezofágové echokardiografické (TEE) vyšetrenie, ktoré diagnózu infekčnej endokarditídy nepotvrdilo. Kmeň bol identifikovaný metódou hmotnostnej spektrometrie (MALDI-TOF, Bruker, Nemecko) a bol citlivý na všetky testované antibiotiká
(penicilín, ampicilín, erytromycín, klindamycín, vankomycín, cefuroxím, ceftriaxon, ofloxacín). Napriek opakovanému negatívnemu echokardiografickému vyšetreniu bola začatá
kombinovaná liečba ceftriaxonom a gentamicínom. Na základe pozitivity autoprotilátok cANCA, PET/CT nálezu a suponovanú vaskulitídu ciev bol pacient preložený do Národného ústavu reumatických chorôb (NÚRCH), kde sa reumatologické ochorenie vylúčilo. Počas hospitalizácie v NÚ-RCH pokračovali v antibiotickej liečbe, ale v redukovaných dávkach (cefotaxím len v jednej dennej dávke, ceftriaxon údajne nebol dostupný).
Na pokračovanie intravenóznej liečby s diagnózou suspektnej infekčnej endokarditídy s periférnymi embolizáciami bol pacient preložený na rajónne interné oddelenie. Počas hospitalizácie bola opäť v hemokultúre zachytená A. defectiva. TEE vyšetrenie bolo opätovne negatívne. Antibiotická liečba bola ukončená po 6 týždňoch jej trvania – po negatívnej hemokultivácii a vzniku alergie na ceftriaxon a neskôr aj na vankomycín. Pacient bol prepustený do ambulantnej starostlivosti bez ďalšej liečby. Mesiac po prepustení pacient ambulantne absolvoval plánovanú kontrolnú MR mozgu, kde bolo zaznamenané zmenšenie ložísk postkontrastného vysycovania, pretrvávala zmenšená mykotická (infekčná) aneuryzma v oblasti inzuly vpravo. Rádiológ hodnotil nález v súlade s klinickými a laboratórnymi údajmi ako septickú arteritídu (vaskulitídu) s mykotickou (infekčnou) aneuryzmou inzulárne l.dx. (pri infekcii A. defectiva). Na kontrole pacient subjektívne udával celkové zlepšenie, intermitentne však pociťoval búšenie srdca a opätovne zaznamenal zvýšenú teplotu (37,2 °C). Z hemokultúry odobratej pri afebrilnom stave bola nasledujúci deň hlásená znovu A. defectiva.
Pacient nebol akceptovaný na rajónnom internom oddelení, preto bol znovu prijatý na hospitalizáciu na interné oddelenie Onkologického ústavu. Pred hospitalizáciou v deň prijatia absolvoval objednané TEE v Národnom ústave srdcových a cievnych chorôb s nálezom závažnej mitrálnej regurgitácie, v ľavej predsieni sa nachádzali vlajúce mobilné vegetácie upnuté na predný cíp mitrálnej chlopne, s vysokým embolizačným potenciálom. Na základe nálezu na TEE bola odporúčaná náhrada mitrálnej chlopne, pred ktorou pacient absolvoval extrakciu zuba v rámci defokizácie, ktorý bol pravdepodobným zdrojom infekcie. Opätovne bola začatá intravenózna antibiotická liečba s ohľadom na alergickú anamnézu (penicilín, ceftriaxon, vankomycín) – kombinácia gentamicín s moxifloxacínom. Dňa 15. 2. 2019 pacient podstúpil operáciu mitrálnej chlopne za mechanickú náhradu. Počas operácie bolo tkanivo chlopne odoslané na kultiváciu, kde bol znova potvrdený nález A. defectiva. Po operácii pokračovala antibiotická liečba kombináciou moxifloxacínu prechodne s klindamycínom, následne s rifampicínom a bola doplnená antikoagulačnou terapiou. Pre suspektnú centrálnu neurotoxicitu moxifloxacínu bol nahradený linezolidom.
Po troch mesiacoch po náhrade mitrálnej chlopne pacient absolvoval panangiografiu mozgu s nálezom sakulárnej vydutiny v periférii kaudálneho trunku artéria cerebri media
vpravo veľkosti 9,2 x 7 mm, ktorá bola následne ošetrená implantáciou koilov (obrázok 4, 5). Výkon prebehol bez komplikácií. Po opakovanej kontrole je pacient v stabilizovanom
stave, bez teplôt a iných subjektívnych ťažkostí.
Diskusia
Incidencia prípadov IE je 1,9 – 6,2 prípadu/100 000 obyvateľov ročne. V populácii s vysokým počtom intravenóznych narkomanov a starších ľudí je incidencia výskytu IE vyššia.
V predantibiotickej ére v prvej polovici 20. storočia sa medián veku pacientov s IE pohyboval medzi 20. – 35. rokom. V súčasnosti sa ochorenie posúva do vyšších vekových kategórií
(50 – 74 rokov), pričom u mladých ľudí sú v literatúre opísané len prípady rizikových skupín pacientov (intravenózni narkomani, pacienti s vrodenou alebo so získanou srdcovou chybou, pacienti s umelou náhradou srdcovej chlopne), u ktorých je vysoká predispozícia na vznik ochorenia. IE sa častejšie vyskytuje u mužov ako u žien, niekedy aj v pomere 4 : 1(8,10,11,12).
Ako systémové ochorenie vedie IE k charakteristickým patologickým zmenám vo viacerých cieľových orgánoch. Časti doštičkovej fibrínovej matrice vegetácie sa môžu uvoľňovať
z infikovanej srdcovej chlopne a pohybovať sa krvným riečiskom. Takéto septické emboly môžu atakovať takmer akýkoľvek orgánový systém v tele a môžu sa klinicky prejaviť vytvorením viscerálneho abscesu alebo môže dôjsť k infarktu myokardu, obličiek, sleziny, mezentérie a kože.
Vysoká frekvencia embolizácií bola zaznamenaná hlavne pri endokarditídach vyvolaných S. aureus, Candida spp., Abiotrophia sp. a baktériami skupiny HACEK. Celkovo sa systémové
embolizácie vyskytujú v 22 – 50 % prípadov a najčastejšie ide o embolizáciu do mozgu. Inou komplikáciou je vytvorenie mykotickej aneuryzmy, ako dôsledok vyplavenia
úlomkov vegetácie do vasa vasorum. Lokálne zoslabnutie a vydutina arteriálnej steny spôsobujú tlak, takže môže dôjsť k ruptúre a ku krvácaniu(6,8,13). Podozrenie na IE vzniká u febrilných pacientov s bakteriémiou a prítomnosťou nového alebo meniaceho sa srdcového šelestu. IE je diagnostikovaná na základe prítomnosti vegetácie na echokardiografii a pozitívneho kultivačného nálezu z krvi pri hemokultivácii. Neurologické komplikácie, ktoré vznikajú embolizáciou do CNS, sa často objavujú už v úvode IE alebo sú dokonca prvým prejavom ochorenia, ktoré privedú
pacienta k lekárovi. Približne 50 – 60 % neurologických komplikácií vzniká ešte pred stanovením diagnózy IE(10,11). Za najčastejšiu príčinu endokarditídy sa vo všeobecnosti považujú viridujúce streptokoky a stafylokoky. Medzi ďalšie etiologické agensy patria baktérie skupiny HACEK (Haemophilus spp., Agreggatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae), gramnegatívne paličky, enterokoky a kvasinky rodu Candida(8,10,12). Odhaduje sa, že A. defectiva spôsobuje približne 5-6 % z celkového počtu streptokokových endokarditíd so závažnými komplikáciami, ktoré vyžadujú chirurgický zákrok, ak nie je dostatočne skoro identifikovaná a liečená(1,4). Vďaka virulenčnému potenciálu má vysokú afinitu k endovaskulárnym štruktúram, dôsledkom čoho vzniká deštrukcia srdcovej chlopne, čo vedie k srdcovému zlyhaniu a septickej embolizácii (10).
A. defectiva je štandardne citlivá na vankomycín, ceftriaxon a aminoglykozidy, 90 % izolátov je však rezistentných proti penicilínu(7). Podľa pokynov American Heart Association
je odporúčaná kombinovaná terapia penicilínom a gentamicínom počas 4 až 6 týždňov(7,8). Napriek dobrej citlivosti na antibiotiká a adekvátnej terapii si takmer polovica prípadov vyžaduje chirurgický zákrok pozostávajúci z náhrady chlopne. Aj pri najlepšej dostupnej terapii je súčasná úmrtnosť pri IE približne 25 %(9,10,13).
Záver
Infekčná endokarditída je spôsobená poškodením endokardu srdca, po ktorom nasleduje mikrobiálna, zvyčajne bakteriálna kolonizácia. IE je multisystémové ochorenie a v prípade,
že nie je liečené, končí sa smrťou pacienta. Cieľom článku bolo opísať nešpecifické klinické prejavy IE a zvýšiť povedomie lekárov a mikrobiológov o IE spôsobenej A. defectiva. V úvode opakované negatívne TEE vyšetrenie nevylučuje diagnózu IE a pri diagnostike treba zohľadniť celkový klinický obraz pacienta. Naša kazuistika opisuje prípad pacienta s viacpočetnými ložiskami v mozgu, ktoré boli prvými prejavmi a zároveň komplikáciou IE. Včasná a správna identifikácia patogénneho mikroorganizmu a vhodne nastavená terapia je dôležitá na dosiahnutie úspešnej liečby.
LITERATÚRA
1. Ruoff KL. Nutritionally variant streptococci. Clinical Microbiology Reviews 1991;4(2): 184-190. doi: 10.1128/cmr.4.2.184.
2. Collins MD, Lawson PA. The genus Abiotrophia is not monophyletic: proposal of Granulicatella gen. nov., Granulicatella adiacens comb. nov., Granulicatella elegans comb. nov. and Granulicatella galaenopterae comb. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology 2000; 50(11): 365-369.
3. Bouvet A, Grimont F, Grimont PA. Streptococcus defectivus sp. nov. and Streptococcus adjacens sp. nov, nutritionally variant streptococci from human clinical specimens. Int J Sys Bacteriol 1989; 39: 290-294.
4. Pinkney JA, Nagassar RP, Roye-Green KJ, et al. Abiotrophia defectiva endocarditis. BMJ Case Reports 2014; 2014: p. bcr2014207361. doi: 10.1136/bcr-2014-207361.
5. Kawamura Y, Hou XG, Sultana F, et al. Transfer of Streptococcus adjacens and Streptococcus defectivus to Abiotrophia gen. nov. as Abiotrophia adiacens comb. nov. and Abiotrophia defectiva comb. nov., respectively. International Journal of Systematic Bacteriology 1995; 45(4): 798-803. doi: 10.1099/00207713-45-4-798.
6. Murray PR, Baron EJ, Landry ML, et al. Manual of clinical microbiology. 9th ed. ASM press Washington DC, 2007; 443-454p.
7. Alberti MO, Hindler JA, Humphries RM. Antimicrobial susceptibilities of Abiotrophia defectiva, Granulicatella adiacens, and Granulicatella elegans. Antimicrob Agents Chemother 2015; 60: 1411-1420.
8. Holland TL, Badurkalo LM, Bayer AS, et al. Infective endocarditis. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16059.
9. Brouqui P., Raoult D. Endocarditis due to rare and fastidious bacteria. Clin Microbiol Rev 2001; 14(1): 177-207.
10. Beneš J, Gregor P. Infekční endokarditida. 1. vydanie. Praha: Triton 2002; 23-138p.
11. Beneš J, et al. Infekční lékařství. 1. vydanie. Galén 2009; 431-438p.
12. Vallejo FAG. Epidemiology of Infective Endocarditis. Contemporary Challenges in Endocarditis 2016; IntechOpen, doi: 10.5772/65030
13. Rudrappa M, Kokatnur L. Infective Endocarditis due to Abiotrophia defectiva and its feared complications in an immunokompetent person: Rare, but real. J Glob Infect Dis 2017; 9(2): 79-81.
