*All tables, charts, graphs and pictures that are featured in this article can be found in the .pdf 
attachment at the end of the paper.

Vírus Epsteina-Barrovej

Vírus Epsteina-Barrovej  (EBV) patrí medzi  ľudské herpetické  vírusy (niekedy  označovaný  ako ľudský herpesvírus  4, HHV-4). Ľudský jedinec je jediným prirodzeným  hostiteľom. EBV sa vyskytuje sporadicky alebo v malých epidémiách v detských kolektívoch a má relatívne nízku kontagiozitu. Napriek tomu  je zamorenosť  populácie  extrémne  vysoká. Ide o ubikvitárne rozšírený vírus s výskytom viac ako 90 % v dospelej populácii. Zvýšená  transmisia vírusu je v dôsledku inaparentnej formy primárnej EBV infekcie, respektíve viacerých  reaktivácií počas  života hostiteľa (1, 2).

EBV je už niekoľko desaťročí predmetom  intenzívneho záujmu odbornej verejnosti na celom svete. Ide o komplexný vírus s onkogénnym potenciálom, ktorý sa spája so širokým spektrom  klinických prejavov. V snahe nájsť nové spôsoby liečby ochorení asociovaných s EBV infekciou sa v laboratóriách detailne študujú biologické a patogenetické vlastnosti tohto a iných gamaherpesvírusov (herpesvírus Kaposiho sarkómu, myšací gamaherpesvírus  68) (1, 2, 3).

Epidemiológia

Prameňom  nákazy je chorý jedinec alebo bezpríznakový nosič vírusu. EBV sa prenáša intímnym kontaktom, najmä slinami a krvou, ale je možné  infikovať sa aj krvnou transfúziou, pri transplantácii kmeňových krvotvorných buniek, orgánov, prípadne intrauterinne alebo pohlavným stykom (4, 5).

Ochorenie  vyvolané infekciou EBV nie je preventabilné  očkovaním a nie sú k dispozícii ani iné hromadné preventívne opatrenia na zabránenie prenosu EBV (4).

Primárna infekcia

Vírusom Epsteina-Barrovej sa väčšina populácie nakazí už v rannom detstve, respektíve v adolescentnom veku. Inkubačná lehota obyčajne trvá 4 až 6 týždňov. Po infekcii vnímavého jedinca EB vírusom cez orofaryngeálny kompartment dochádza  v bunkách nosohltana, slinných žliaz a lymfatického tkaniva mandlí k prvotnému  pomnoženiu  EBV. Vírus je potom krvnou cestou diseminovaný do celého  tela, v ktorom v rámci lymfatického tkaniva vstupuje a následne transformuje najmä B-lymfocyty. EBV aktivuje indukciu ich rastového programu a diferenciácie na pamäťové B-bunky. Infikované pamäťové  B-bunky sú uvoľnené do periférnej krvi, v ktorej sú rozoznávané a likvidované najmä špecifickými cytotoxickými T-lymfocytmi. Počet infikovaných B-buniek postupne  klesá, avšak nikdy nie sú eliminované úplne všetky. Lytická fáza EBV infekcie postupne  prechádza do latentnej. Počet produkovaných antigénov EBV je výrazne redukovaný, čo uľahčuje únik pred účinkami imunitného systému. EBV dlhodobo prežíva v pamäťových B-bunkách (možno i v epiteliálnych bunkách) vo forme epizomálnej DNA, no predpokladá sa aj možnosť integrácie vírusového genómu do DNA hostiteľskej bunky (4, 6).

Latentná infekcia a reaktivácia

Prvotná akútna infekcia prechádza do štádia latencie. Ide o štádium perzistentnej vírusovej infekcie bez aktívnej produkcie vírusu. V prípade, že sa infikovaný leukocyt dostane do prostredia, v ktorom má dostatok signálov na aktiváciu a diferenciáciu, latentná infekcia je v ňom prerušená. Vírus sa začne množiť a infikovať ďalšie leukocyty. Tento proces nastáva napríklad v prostredí zápalu v dôsledku iného akútneho ochorenia (napríklad chrípky), iných chronických ochorení (autoimunitné poruchy, nádorové ochorenia, diabetes), u starších jedincov alebo pri podávaní určitých druhov liekov, keď je činnosť imunitného  systému oslabená. Najčastejšie k reaktivácii vírusu dochádza v lymfatických uzlinách horných dýchacích ciest, odkiaľ býva spravidla vylučovaný do slín a slizničných  sekrétov, prostredníctvom ktorých sa vírus šíri v populácii. K reaktivácii dochádza  i u zdravých ľudí bez sprievodných príznakov ochorenia. Reaktivácia vírusu je neustále potláčaná činnosťou imunitného systému cieleným rozpoznávaním a rýchlou likvi- dáciou buniek, v ktorých sa EBV začal množiť. Produktívna fáza infekcie sa následne zastaví a nastolí sa rovnováha medzi vírusom a hostiteľom formou latencie. EBV takto perzistuje v svojom hostiteľovi do konca života (6).

Klinická manifestácia EBV infekcie

Primárne EBV infekcie najčastejšie prebiehajú  u detí a mladých dospelých. U detí býva priebeh infekcie zväčša inaparentný, u adolescentov a mladých dospelých môže infekcia prebiehať bezpríznakovo, s miernymi nešpecifickými príznakmi alebo najčastejšie formou infekčnej mononukleózy.

Ťažkosti spojené s reaktiváciou EBV alebo chronickou  perzistentnou infekciou sú častejšie prítomné u pacientov s oslabenou imunitnou odpoveďou (primárne, sekundárne).

Infekčná mononukleóza (IM)

U mladých dospelých je typickým prejavom infekcie – infekčná mononukleóza,  pseudomembranózna angína s krčnou lymfadenitídou. V akútnom štádiu má pacient zväčšené lymfatické uzliny, býva pozorovaná malátnosť, únava, nevoľnosť, horúčka, zväčšená slezina a pečeň, prípadne opuch očných viečok, respektíve celej tváre. V krvnom obraze je zvýšené množstvo  leukocytov  (50 %), pričom  minimálne 10 % z nich má atypický tvar (veľké CD8+ cytotoxické T-lymfocyty s bazofilnou cytoplazmou a excentricky uloženým  jadrom) (1). Zároveň bývajú zvýšené pečeňové testy (obyčajne nie viac ako desaťnásobok referenčných hodnôt).

Pri liečbe antibiotikami príznaky neustupujú  a môžu sa objaviť alergické reakcie (prechodná  hypersenzitivita na penicilínové deriváty). Ochorenie môže prebiehať i bez angíny, len so zdurením uzlín alebo ako horúčkové ochorenie s nápadnou splenomegáliou. Akútna fáza ochorenia trvá v priemere asi 16 dní a potom postupne odznieva. V diferenciálnej diagnostike je vhodné  vyšetrenia doplniť o kultiváciu z výteru tonzíl, ASLO a anti-DN-ázu  B, vzhľadom na to, že na tonzilitíde pri IM sa často etiologicky podieľa Streptococcus pyogenes (6, 7).

IM býva spojená s výrazným oslabením obranyschopnosti organizmu, najmä v oblasti bunkovej imunity. U normálne reagujúcich jedincov je imunosupresívny vplyv EBV infekcie dočasný. Pri klinicky zjavných prejavoch ochorenia býva IM sprevádzaná dlhým obdobím rekonvalescencie (obyčajne niekoľko mesiacov), pre ktoré je charakteristické nižšia výkonnosť organizmu, zvýšená únava, zvýšená náchylnosť na iné infekcie alebo alergické reakcie (7, 8).

Z komplikácií sa ako najzávažnejšou  javí dychová nedostatočnosť spôsobená zúžením dýchacích ciest zdureným lymfatickým tkanivom. Veľmi časté je poškodenie pečene a asi u 5 % chorých sa vyskytuje zvýšená bilirubinémia (častejšie u dospelých jedincov). Vzácnejšími komplikáciami sú: myokarditída, prechodný  útlm krvotvorby, hemolytická anémia, ruptúra sleziny, neurologické  komplikácie (encefalitída, polyradikuloneuritída), očné komplikácie, a to i bez klinického obrazu IM (7).

Významnou skutočnosťou pre prax je, že pacienti po prekonaní akútnej EBV infekcie sú dočasne imunokompromitovaní, hlavne v oblasti bunkovej imunity, v dôsledku čoho:

• sú náchylnejší hlavne na vírusové a mykotické infekcie,
• u pacientov s precitlivenosťou včasného typu môže byť mylná negativita kožných testov.

Boli opísané  sporadické prípady pacientov, u ktorých sa príznaky IM vrátili pred koncom akútneho ochorenia. Takéto rekurentné  alebo „sekundárne“ prípady IM po odznení akútneho štádia sa však len veľmi zriedka podarí dokumentovať  laboratórnymi testami svedčiacimi  o aktívnej EBV infekcii.

Chronická aktívna infekcia

U niektorých jedincov sa po odznení  akútneho  štádia EBV infekcie postupne  rozvíja chronická aktívna EBV infekcia (4, 6, 9, 10, 11). Ide o vzácnu poruchu, ktorá je definovaná tromi charakteristikami:

• klinické príznaky IM (subfebrility, únava, faryngitída, lymfadenopatia, bolesti kĺbov) prítomné  viac ako 6 mesiacov, spojené s pozitivitou protilátok proti antigénom  lytickej fázy,
• histologický dôkaz orgánového postihnutia (intersticiálna pneumónia, hepatitída, hypoplázia kostnej drene),
• histologický nález EBV DNA v tkanivách.

Chronický únavový syndróm (CFS – chronic fatigue syndrome)

V minulosti sa chronická EBV infekcia zvažovala ako jedna z možných príčin CFS. V súčasnosti sa odborníci  prikláňajú k názoru, že ide o komplexnú poruchu organizmu vyvolanú pravdepodobne viacerými spúšťačmi (infekcie, porucha imunitného systému, nutričné deficiencie, stres, nízky krvný tlak). Diagnostika CFS je náročná. Únava býva častým príznakom viacerých ochorení, preto je potrebné v rámci diferenciálnej diagnostiky vykonať širokú škálu testov, aby sa zistila pravá príčina zdravotných ťažkostí. Problémom môže byť interpretácia vysokých hladín protilátok proti EBV a iným ubikvitárnym infekčným patogénnym mikroorganizmom, ktoré súvisia s celkovou aktiváciou imunitného systému charakteristickou pre CFS. Častá reaktivácia EBV a ďalších latentných vírusov je pravdepodobne nežiaducou záťažou, ktorá môže základné ochorenie  zhoršovať. Jediná možnosť, ako tomu zabrániť, je snaha o obnovenie rovnováhy imunitného systému, ku ktorej pri CFS samovoľne nedochádza  (6, 9, 12).

EBV a autoimunitné choroby

Autoimunitné  ochorenia tvoria veľkú skupinu chorôb, pri ktorých je príčinou patologického procesu autoreaktivita imunitného  systému proti vlastným tkanivám organizmu. Príčina vzniku týchto  chorôb  je doteraz neobjasnená, avšak predpokladá  sa, že genetické predispozície a vplyvy vonkajšieho prostredia sa môžu spolupodieľať na incidencii a rozvoji týchto ochorení. EBV infekcia sa považuje za jeden z mnohých možných spúšťačov autoimunitného procesu. EBV vyvoláva perzistentnú  infekciu s úsporným programom latencie v pamäťových B-bunkách, čo umožňuje vyhnúť sa účinkom imunitnému dohľadu. Vírus produkuje viaceré imunomodulačné proteíny a má k dispozícii aj iné mechanizmy, ktoré môžu za určitých podmienok  viesť k chronickej aktivácii imunitného  systému, častým reaktiváciám EBV a tvorbe polyreaktívnych protilátok. Tieto procesy sa javia ako kritické pre navodenie rôznych imunopatologických  stavov (reumatoidná  artritída, lupus erythematosus, Crohnova choroba, roztrúsená skleróza, proliferatívna lymfohistiocytóza, hemofagocytárny syndróm), najmä u osôb s funkčnou poruchou bunkovej zložky imunity. Navyše, pri liečbe týchto ochorení môžu podávané imunosupresívne  látky ovplyvniť účinnosť imunitného dozoru nad latentnou infekciou, v tom prípade môže byť i reaktivácia vírusu spojená s príznakmi ochorenia. U pacientov bývajú pozorované zvýšené hladiny protilátok proti niektorým EB-vírusovým antigénom, znížená T-bunková odpoveď  proti EBV a zvýšená nálož EBV DNA. Pre diagnostiku  je prínosný najmä priamy dôkaz vírusu (6, 13).

Ochorenia súvisiace s onkogénnym potenciálom EBV

EBV proteíny latencie sú už dlhšie známe pre svoj onkogénny potenciál. Vírus sa dáva do súvislosti s viacerými lymfoproliferatívnymi poruchami, ktoré varírujú od benígnych ochorení až po agresívne malígne neoplázie. V súčasnosti sú opísané tri hlavné (pre hostiteľa nepriaznivé) typy latencie EBV, ktoré sa líšia v spektre exprimovaných antigénov a type vyvolaného ochorenia (štvrtý typ latencie je u zdravých osôb).

Infekcia EB vírusom sama o sebe nestačí, aby vyvolala zhubné ochorenie, často sa však dáva do súvislosti s niektorými druhmi lymfómov a neoplázií (Burkittov lymfóm endemický, Hodgkinov lymfóm asociovaný s AIDS, non-Hodgkinov lymfóm mozgu asociovaný s AIDS, periférny T-bunkový lymfóm, extranodálny NK-/ T-lymfóm, PTLD, niektoré typy karcinómu nosohltana, zažívacieho traktu a zriedka i karcinómu  prsníka). Diagnostika EBV v súvislosti s nádorovými ochoreniami  je vo všeobecnosti málo prínosná. Prítomnosť  EBV v nádorových bunkách nemá väčšinou žiadny vplyv na diagnózu alebo prognózu choroby. Výnimkou je karcinóm nosohltana, pri ktorom môže vzostup hladiny IgA proti EA (early antigen) signalizovať relaps ochorenia  (1, 2, 4, 6, 14, 15).

Posttransplantačná lymfoproliferatívna choroba (PTLD)

Ide o polyklonálnu alebo monoklonálnu  proliferáciu lymfoidného tkaniva, ktorá sa vyskytuje po transplantáciách solídnych orgánov alebo hematopoetických kmeňových buniek. Incidencia PTLD závisí od viacerých faktorov, ako sú napríklad vek pacienta, anti-EBV sérostatus donora a recipienta pred transplantáciou, typ transplantovaného orgánu, miera zhody darcu a príjemcu v HLA systéme, typ a intenzita imunosupresie. Frekvencia PTLD varíruje v rozmedzí cca 1 – 30 %, hoci pri výraznej T-bunkovej deplécii môže byť incidencia  PTLD ešte vyššia. Ochorenie môže byť spojené s príznakmi ako pri IM až po rozvoj monoklonálnych a monomorfných lymfómov (4, 14).

Lymfoproliferatívny syndróm viazaný na chromozóm X

Mutácia v géne kódujúcom molekulu SAP (SLAM-associated protein; SLAM – signaling lymphocyte activation molecule) (1, 4). Ide o vrodené ochorenie viazané na X-chromozóm, postihujúce chlapcov, ktorí sú až do prvého kontaktu s vírusom  EBV zdraví. Infekcia EBV môže  u nich vyústiť do troch stavov:

−   ťažká až fatálna IM (58 %),

−   lymfoproliferatívny syndróm (30 %),

−   dysimunoglobulinémia  až hypogamaglobulinémia  (30 %).

Laboratórna diagnostika

Laboratórny dôkaz u imunokompetentných osôb sa opiera hlavne o stanovenie špecifických protilátok proti EBV imunosérologickými  metódami. Molekulárno-biologické metódy sú vhodné predovšetkým pre imunosuprimovaných pacientov a pri vyššie uvedených  komplikáciách spojených s aktívnou EBV infekciou.

V diagnostike infekčnej mononukleózy  sa v menšej miere využíva kvantitatívne stanovenie heterofilných protilátok. Ich vznik indukujú neoantigény v bunkovej membráne  transformovaných B-lymfocytov s EBV. Z metodického hľadiska ide o Paul-Bunnelovu reakciu (aglutinácia s baraními erytrocytmi), IM test (aglutinácia s konskými erytrocytmi) a Ericsonov test (OCH test, hemolýza  hovädzích  erytrocytov  v nadbyt- ku komplementu). Testy sú ekonomicky nenáročné a pri jednoznačnej pozitivite sú prínosom  pri stanovení diagnózy. V tomto prípade nie je potrebný  dôkaz špecifických  protilátok. Limitáciou  stanovenia heterofilných protilátok je fakt, že nemusia byť prítomné v dostatočnej hladine pri prebiehajúcej  EBV infekcii, a to nielen u malých  detí, ale i adolescentov. Pri diagnostike EBV u dospelých  nebývajú metódou voľby (7, 8). Pri jednoznačnom klinickom obraze infekčnej mononukleózy (výnimka deti do 4 rokov) sa volí vyšetrenie heterofilných protilátok. Pri nejednoznačnom klinickom obraze je potrebná kombinácia  heterofilných protilátok so špecifickými testami. U pacientov so sekundárnou imunodeficienciou sa sérologický obraz vymyká typickým nálezom.

Stanovenie špecifických protilátok proti EBV (metódami EIA, CLIA) umožňuje:

1. zistiť, či sa vyšetrovaný pacient  už s infekciou stretol, alebo či je séronegatívny  (t. j. vnímavý k primárnej infekcii),
2. ak je séropozitívny, či ide o aktívnu infekciu, alebo latentnú,
3. v prípade aktívnej infekcie rozlíšiť primárnu infekciu od reaktivácie.

V rámci sérologického vyšetrenia je nutné vykonať súbor niekoľkých testov, v ktorých sa stanovujú  rôzne druhy protilátok proti niekoľkým diagnosticky dôležitým vírusovým antigénom. Niektoré  protilátky sa tvoria pri prvom kontakte s vírusom a následne pretrvávajú celý život (tzv. anamnestické  protilátky, napríklad IgG proti vírusovému  kapsidovému antigénu – VCA). Iné protilátky sa tvoria prechodne  ako odozva na aktívnu infekciu (primárna  infekcia alebo  reaktivácia vírusu), napríklad protilátky v triede IgM alebo IgA proti VCA, alebo IgG proti včasnému  antigénu (EA). IgG proti nukleárnemu antigénu EBV (EBNA 1) sa tvorí po primárnej infekcii oneskorene (obyčajne v 2. až 5. mesiaci  po infekcii, výnimočne až v 6. až 12. mesiaci) a používa sa na rozlíšenie primárnej infekcie od reaktivácie. Pri primárnej infekcii sa spravidla tvoria špecifické IgM a IgA vo vysokej hladine a často pretrvávajú ešte niekoľko týždňov, respektíve mesiacov po odznení ochorenia. Pri reaktivácii EBV dosahujú  tieto protilátky len nízke hladiny, alebo sa vôbec netvoria. Naopak, nakoľko je reaktivácia vírusu najčastejšie bezpríznaková, môžeme  tieto protilátky (najmä IgG proti EA alebo IgA proti VCA) náhodne zachytiť u zdravých jedincov  (1, 4, 6, 16).

Reaktivácia mnohých  herpetických  vírusov vrátane EBV je bežným javom v gravidite, v súvislosti s prirodzeným oslabením bunkovej imunity. Riziko prenosu infekcie na plod je však vo väčšine prípadov zanedbateľné  (5). Laboratóriá majú možnosť použiť rôzne algoritmy dôkazu protilátok  proti EBV. Naše pracovisko stanovuje  protilátky v dvoch modeloch:

1. protilátky proti celoviriónovému  antigénovému  komplexu metódou ELISA (VCA, EA a EBNA-1 súčasne) v triede IgM, IgG, IgA, doplnené o anti-EBNA1 IgG (metóda CLIA),
2. protilátky proti VCA metódou  CLIA v triede IgM, IgG a anti-EBNA 1 IgG, vo vybraných prípadoch doplnené o stanovenie protilátok triedy IgA proti celoviriónovému antigénovému komplexu (metóda ELISA).

Algoritmus sérologických testov v súčasnosti v mnohých prípadoch umožňuje laboratórnemu pracovníkovi interpretáciu výsledku a určenie štádia infekcie z vyšetrenia jednej vzorky (tabuľka 1).

Ak je potrebné  posúdiť signifikantné zmeny v protilátkovej aktivite, vyšetrenie druhej vzorky pri sledovaní IgM je vhodné minimálne o 5 – 10 dní, pri sledovaní IgG o 2 – 3 týždne, respektíve podľa odporúčania laboratória.

Výsledok sérologického  vyšetrenia musí byť hodnotený v súvislosti s klinickým stavom pacienta a s výsledkami iných laboratórnych vyšetrení. Stanovenie samotných anti-EBV IgM nestačí na dôkaz primárnej či rekurentnej infekcie, možná je aj heterotypická imunitná odpoveď  vplyvom inej prebiehajúcej  infekcie (napríklad CMV, iné herpetické  vírusy, borélie, vírus parotitídy, vírus rubeoly, vírus hepatitídy A) (1, 4, 6, 16).

Dôkaz EBV DNA (metóda PCR). Význam priamej DNA diagnostiky spočíva predovšetkým pri diagnostike lymfoproliferatívnych ochorení u imunodeficientných pacientov, chronických  aktívnych EBV infekciách, neurologických komplikáciách spojených s EB vírusovou infekciou, monitorovaní reakcie na liečbu.

Kvalitatívne metódy detekcie EBV DNA majú nízku prediktívnu hodnotu, preto sa v súčasnosti odporúčajú metódy kvantitatívnej PCR, ktorej výsledky sú prínosné v prípade, že sú interpretované v súvislosti s výsledkami sérologických  vyšetrení (s výnimkou  ťažko imunosuprimovaných pacientov) a s ohľadom na klinický stav pacienta.

Pri interpretácii  výsledku  vyšetrenia  je potrebné  mať na zreteli prirodzenú prítomnosť latentného alebo asymptomaticky vylučovaného vírusu v určitých kompartmentoch. EBV a prechodne  i CMV, HHV6 alebo HHV7 možno citlivou metódou  dokázať i u zdravých asymptomatických jedincov. Na účely diagnostiky či monitorovania infekcie je preto nevyhnutné kvantitatívne stanovenie hladín týchto vírusov v krvi, prípadne sledovanie ich dynamiky.

Špecifické miesto v priamej diagnostike má dôkaz  EBV v lymfoproliferatívnych ložiskách, optimálnym vyšetrením je metóda  založená na imunohistochemickom dôkaze vírusovej latentnej RNA v biopsii pomocou hybridizácie in situ so značenými fluorescenčnými sondami. Toto vyšetrenie je dostupné  len na špecializovaných patologicko-anatomických pracoviskách  (4, 6, 16, 17, 18, 19).

Terapia a profylaxia

Liečba infekčnej mononukleózy je symptomatická a obyčajne zahŕňa podávanie  antipyretík, analgetík, dodržiavanie pečeňovej  diéty, avšak s dostatočným prísunom tekutín a živín a obmedzenie  fyzicky náročných aktivít. Antivirotiká, ktoré sa používajú pri liečbe iných herpetických vírusov (napríklad acyklovir), pôsobia  na EBV iba v určitej fáze životného  cyklu, keď prebieha  replikácia vírusovej DNA v infikovanej bunke. Ochorenie spôsobené  EBV však nesúvisí len s množením vírusu, ale aj s množením latentne infikovaných buniek, na ktoré antivirotiká nepôsobia. Preto nemá aplikácia antivirotík pre liečbu  zásadný význam. V prípade potreby sa aplikuje symptomatická liečba a pri bakteriálnej superinfekcii antibiotiká s výnimkou aminopenicilínov a kotrimoxazolu. Na potlačenie anaeróbnej flóry sa osvedčil metronidazol. Pri obštrukcii horných dýchacích  ciest je nevyhnutná  intervencia  kortikosteroidmi  (4, 6).

Z novších terapeutických postupov sa najmä v súvislosti s PTLD skúša podávanie monoklonálnych  protilátok (anti-CD19, anti-CD20, anti-CD21 a anti-CD24), intravenózneho imunoglobulínu, EBV-špecifických cytoto- xických T-lymfocytov a multimodálne prístupy.

Ďalšie štúdie sa zameriavajú na výskum nových  látok vrátane liečiv ovplyvňujúcich miRNA, EBV vakcín, špecifických  inhibítorov pre EBV sig- nálne molekuly a kombinácie indukcie lytickej fázy EBV infekcie a anti-EBV chemoterapeutík (20, 21, 22, 23).

Literatúra

1. Rajčáni J, Čiampor F. Lekárska  virológia. Bratislava: Veda; 2006: 574.
2. Čipková-Jarčušková J, Mistríková J. Vírus Epsteina a Barrovej: jeden  z najrozšírenejších vírusov v dospelej ľudskej populácii. Slovenský lekár. 2013;23(3):55–65.
3. Čipková-Jarčušková J, Chalupková A, Hrabovská Z, et al. Biological and pathogenetic characterization of different isolates of murine gammaherpesvirus 68 (MHV-68) in the context of study of human oncogenic gammaherpesviruses. Acta Virol. 2013;57(2):105–12.

4. Odumade OA, Hogquist KA, Balfour HH Jr. Progress and Problems in Understanding an Managing  Primary Epstein-Barr Virus Infections. Clin Microbiol Rev. 2011;24(1):193–209.

5. Eskild A, Bruu AL, Stray-Pedersen B, et al. Epstein-Barr virus infection  during  pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcom BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2005;112:1620–1624.
6. Roubalová K. Co je EB-virus a jaký má vztah k lidským nemocem [online]. Available from:<http://www.alergieimunita.cz/2012/05/08/co-je-eb-virus-a-jaky-ma-vztah-k-lidskym-ne- mocem/;>. Updated  April 2, 2014. 2010;2(1):e2010022.7.
7. Hučková D. Laboratórna diagnostika vírusových ochorení, B6/1-52. In: Gajdošík J, Moro M, eds. Diagnostika a liečba infekčných ochorení v ambulantnej praxi. Raabe; 2009: 1342.

7. Roubalová K. Laboratorní diagnostika herpetických virů. Med. Pro Praxi. 2010;7(5):241–244.
8. Pizzigallo E, Racciatti D, Gorgoretti  V. EBV Chronic  Infections. Medit J Hemat Infect Dis.

10. Petrova M, Kamburov V. Epstein-Barr virus: Silent companion or causative agent of chronic liver disease? World J Gastroenterol. 2010;16(33):4130–4134.
11. Okano M, Gross TG. Acute or chronic life-threatening  diseases  associated  with Epstein-Barr virus infection. Am J Med Sci. 2012;343(6):483–9.

12. Centers for Disease Control and Prevention: Chronic Fatigue Syndrome (CFS) [online]. Availa- ble from: <http://www.cdc.gov/cfs/general/index.html.>.
13. Holck Draborg A, Duus K, Houen G. Epstein-Barr Virus in Systemic Autoimmune Diseases. Clin Dev Immunol. 2013;535738.

14. Ok CY, Li L, Young KH. EBV-driven B-cell lymphoproliferative disorders: from biology, clas- sification and differential diagnosis to clinical management. Experimental & Molecular Medi- cine. 2015;47:e132. doi:10.1038.
15. Čižmár A, Predný J, Hučková D, et al. Infekcia vírusom Epsteina-Barrovej asociovaná s hemofagocytujúcou lymfohistocytózou. Klinická mikrobiologie  a infekční lékařství. 2002;8(4):177–181.

16. Gulley ML, Tang W. Laboratory Assays for Epstein-Barr Virus-Related Diseas Journal of Molecular Diagnostics. 2008;10(4):279–292.

17. Stuhlmann-Laeisz C, Oschlies I, Klapper W. Detection  of EBV in reactive and neoplastic lymphoproliferations in adults – when and how? J Hematopathol. 2014;7:165–170.
18. Visco C, Falisi E, Young KH, et al. Epstein-Barr virus DNA load in chronic lymphocytic leukemia is an independent predictor of clinical course and survival. Oncotarget. 2015;6(21):18653–18663.

19. Gulley ML, Tang W. Using Epstein-Barr Viral Load Assays to Diagnose, Monitor, and Prevent Posttransplant Lymphoproliferative Disorder. Clin. Microbiol. 2010;23(2):350–366.

20. Breton CS, Nahimana A, Aubry D, et al. A novel anti-CD19 monoclonal  antibody (GBR 401) with high killing activity against B cell malignancies. Journal of Hematology & Oncology 2014;7:33. Breton CS, Nahimana  A, Aubry D, et al. A novel anti-CD19 monoclonal antibody (GBR 401) with high killing activity against B cell malignancies. Journal of Hematology & On- cology. 2014;7:33. doi:10.1186/1756-8722-7-33.

21. Kuehnle I, Huls MH, Liu Z, et al. CD20 monoclonal antibody (rituximab) for therapy of Epstein-Barr virus lymphoma after hemopoietic stem-cell transplantation. Blood.  2000;95(4): 1502–5.

22. Benkerrou M, Jais JP, Leblond V, et al. Anti-B-Cell Monoclonal Antibody Treatment of Severe Posttransplant B-Lymphoproliferative Disorder: Prognostic Factors and Long-Term Outcom Blood. 1998;92(9):3137–47.
23. Khanna R, Smith C. Cellular immune  therapy for viral infections  in transplant patients. Indian J Med Res. 2013;138(5):796–807.